toronto คือ: นี่คือโพสต์ที่เกี่ยวข้องกับหัวข้อนี้
มะเร็งลำไส้ใหญ่
มะเร็งลำไส้ใหญ่เป็นโรคซึ่งได้รับการศึกษาวิจัยอย่างกว้างขวาง ทำให้ทราบถึงพยาธิกำเนิดของโรคที่สัมพันธ์กับลักษณะทางกายวิภาค คุณสมบัติทางชีวภาพและชีววิทยาโมเลกุลของโรค ตลอดจนความก้าวหน้าในการนำความรู้เหล่านี้มาประยุกต์ใช้กับงานวิจัยในการวินิจฉัยและรักษาโรค ซึ่งในขณะนี้ได้มีการนำความรู้จากงานวิจัยทางวิทยาศาสตร์พื้นฐานและทางคลีนิคมาพัฒนาวิธีการรักษาโรคจนมีวิธีการรักษามาตรฐานสำหรับผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ระยะต่าง ๆ มีผลทำให้ผลของการวินิจฉัยและรักษาโรคดีขึ้นกว่าอดีตเป็นอันมาก
Anatomy
ตำแหน่งของเนื้องอกลำไส้ใหญ่ที่เป็น Intraperitoneum หรือ Extraperitoneum จะมีผลต่อลักษณะการแพร่กระจายของโรค โดยที่มะเร็งที่เกิดบริเวณลำไส้ใหญ่ที่มีเยื่อบุช่องท้องปกคลุม เวลาโรคลุกลามจะแพร่กระจายไปตามเยื่อบุช่องท้อง (Peritoneal Seeding) ส่วนมะเร็งที่เกิดที่ลำไส้ใหญ่ในส่วนที่ไม่มีเยื่อบุช่องท้องปกคลุม จะมีการกลับเป็นซ้ำแบบเฉพาะที่ (Local Recurrence) สูง
บริเวณลำไส้ใหญ่ที่มีเยื่อบุช่องท้องปกคลุมประกอบด้วย Cecum, Transverse Colon, Sigmoid Colon ลำไส้ใหญ่ส่วนที่ไม่มีเยื่อบุช่องท้องปกคลุมคือ บริเวณด้านหลังของ Ascending, Decending Colon และ Rectum
Rectum ยาวประมาณ 15 เซ็นติเมตร ส่วนปลาย 5-7 เซ็นติเมตร จะมีเลือดมาเลี้ยงจาก 2 ระบบ คือ Middle และ Inferior Hemorrhoidal Veins จะรับเลือดดำกลับสู่ Inferior Vena Cava โดยตรง ดังนั้นมะเร็งลำไส้ใหญ่ที่เกิดบริเวณนี้จึงสามารถแพร่กระจายไปที่ปอดได้โดยตรง ส่วนเลือดดำอีกระบบหนึ่งคือ Superior Hemorrhoidal Vein จะรับเลือดจากส่วนต้นของ Rectum ไปสู่
Portal System เช่นเดียวกับลำไส้ใหญ่ส่วน Colon เพราะฉะนั้นมะเร็งที่เกิดที่ Colon หรือ Rectum
ส่วนต้น มักจะแพร่กระจายไปที่ตับก่อนโดยแพร่กระจายไปตาม Portal Vein11
Etiology of Colorectal Cancer
สาเหตุของการเกิดมะเร็งลำไส้ใหญ่นั้นยังไม่ทราบแน่ชัด ในปัจจุบันนี้มีหลักฐานและข้อมูลทางการแพทย์ที่ชี้บ่งว่ามะเร็งลำไส้ใหญ่เกิดจากความผิดปกติทางพันธุกรรม โดยที่อาจเป็นมาตั้งแต่กำเนิด (Genetic/Familial) หรือเกิดจากสิ่งแวดล้อม (Environmental Factors) รวมทั้งจากโรคบางอย่างของลำไส้ใหญ่ ได้แก่ Inflammatory Bowel Diseases1,5
Etiology of Colorectal Cancer
1. Genetic/Familial Factors
1.1 Familial Adenomatous Polyposis Syndrome
1.2 Gardner’s Syndrome
1.3 Oldfield’s Syndrome
1.4 Turcot’s Syndrome
1.5 Peutz-Jeghers Syndrome
1.6 Juvenile Polyposis Syndrome
1.7 Hereditary Nonpolyposis Colorectal Syndrome (Lynch I)
1.8 Hereditary Adenomatosis Syndrome (Lynch II)
1.9 Familial History of Colorectal Cancer
1.10 Heredictary Flat Adenoma Syndrome
2. Environmental Factors
2.1 Diets : Animal Fat and Meat
Low Dietary Fiber
2.2 Fecapentanes
2.3 3-Ketosteroids
2.4 Pyrolysis Products
2.5 Normal Bile Acids
2.6 Insufficient Dietary
2.7 Fecal pH
2.8 Pelvic Irradiation
2.9 Schistosomiasis
3. Miscellaneous
3.1 Inflammatory Bowel Disease
3.2 History of Colorectal Cancer
3.3 Ureterosigmoidostomy
3.4 Cholecystectomy
3.5 Polyps
Spread of Colorectal Cancer
มะเร็งลำไส้ใหญ่จะเกิดขึ้นที่ผิวเยื่อบุผนังลำไส้ใหญ่ก่อน โดยมักจะมีการเปลี่ยนแปลงมาจากรอยโรคก่อนมะเร็ง (Premalignant Lesion) ที่เรียกว่า Polyp แล้วจึงเปลี่ยนเป็นก้อนมะเร็งในที่สุด การแพร่กระจายของมะเร็งลำไส้ใหญ่ไปสู่ส่วนต่าง ๆ ของร่างกายเกิดขึ้นได้ 4 วิธี7,8 ดังต่อไปนี้
1. Local Invasion
2. Lymphatic Spread
3. Venous Spread
4. Implantation
1. Local Invasion
มะเร็งลำไส้ใหญ่จะเจริญเติบโตภายในผนังลำไส้ใหญ่ ทำให้เกิดการอุดตันของลำไส้ได้ หรืออาจลุกลามทะลุผนังลำไส้ใหญ่ไปยังเนื้อเยื่อและอวัยวะข้างเคียงภายในช่องท้องเกิดภาวะ Peritoneal Carcinomatosis
2. Lymphatic Spread
ประมาณ 50% ของผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่จะมีการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งไปสู่ต่อมน้ำเหลืองใกล้เคียงและจาก Regional Nodes ไปสู่ Mesenteric Nodes และ Aortic Nodes ตามลำดับ มะเร็งส่วน Rectum อาจแพร่กระจายด้วยวิธีนี้ไปสู่ Inguinal Nodes, Obturator, หรือ Iliac Nodes ตามลำดับ
3. Venous Spread
การแพร่กระจายของมะเร็งด้วยวิธีนี้พบได้บ่อย อัตราเสี่ยงของการแพร่กระจายจะเกิดขึ้นมากที่สุดเมื่อมะเร็งลุกลามไปถึงเส้นเลือดดำนอกชั้น Muscularis Propria
4. Implantation
เกิดจากการที่มะเร็งหลุดกระจายออกจากก้อนมะเร็งโดยตรง และไปเจริญเติบโตที่อวัยวะที่อยู่ใกล้เคียง ซึ่งอาจเกิดขึ้นเองหรือเกิดขึ้นระหว่างทำการผ่าตัด ทำให้เกิดการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งไปตามเยื่อบุช่องท้องหรือบริเวณแผลเย็บ
Spread of Colorectal Cancer
มะเร็งลำไส้ใหญ่จะเกิดขึ้นที่ผิวเยื่อบุผนังลำไส้ใหญ่ก่อน โดยมักจะมีการเปลี่ยนแปลงมาจากรอยโรคก่อนมะเร็ง (Premalignant Lesion) ที่เรียกว่า Polyp แล้วจึงเปลี่ยนเป็นก้อนมะเร็งในที่สุด การแพร่กระจายของมะเร็งลำไส้ใหญ่ไปสู่ส่วนต่าง ๆ ของร่างกายเกิดขึ้นได้ 4 วิธี7,8 ดังต่อไปนี้
1. Local Invasion
2. Lymphatic Spread
3. Venous Spread
4. Implantation
1. Local Invasion
มะเร็งลำไส้ใหญ่จะเจริญเติบโตภายในผนังลำไส้ใหญ่ ทำให้เกิดการอุดตันของลำไส้ได้ หรืออาจลุกลามทะลุผนังลำไส้ใหญ่ไปยังเนื้อเยื่อและอวัยวะข้างเคียงภายในช่องท้องเกิดภาวะ Peritoneal Carcinomatosis
2. Lymphatic Spread
ประมาณ 50% ของผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่จะมีการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งไปสู่ต่อมน้ำเหลืองใกล้เคียงและจาก Regional Nodes ไปสู่ Mesenteric Nodes และ Aortic Nodes ตามลำดับ มะเร็งส่วน Rectum อาจแพร่กระจายด้วยวิธีนี้ไปสู่ Inguinal Nodes, Obturator, หรือ Iliac Nodes ตามลำดับ
3. Venous Spread
การแพร่กระจายของมะเร็งด้วยวิธีนี้พบได้บ่อย อัตราเสี่ยงของการแพร่กระจายจะเกิดขึ้นมากที่สุดเมื่อมะเร็งลุกลามไปถึงเส้นเลือดดำนอกชั้น Muscularis Propria
4. Implantation
เกิดจากการที่มะเร็งหลุดกระจายออกจากก้อนมะเร็งโดยตรง และไปเจริญเติบโตที่อวัยวะที่อยู่ใกล้เคียง ซึ่งอาจเกิดขึ้นเองหรือเกิดขึ้นระหว่างทำการผ่าตัด ทำให้เกิดการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งไปตามเยื่อบุช่องท้องหรือบริเวณแผลเย็บ
Pathology
ลักษณะพยาธิสภาพของมะเร็งลำไส้ใหญ่สามารถแบ่งได้ตามลักษณะของก้อนมะเร็งมองเห็นเป็น 4 ลักษณะ9
1. Fungating (Exophytic) ลักษณะนี้จะเห็นเป็นก้อนยื่นออกจากผิวเยื่อบุลำไส้ใหญ่เข้าไปใน Lumen และมักจะพบอยู่ด้านใดด้านหนึ่งของผนังลำไส้ใหญ่ ส่วนใหญ่จะพบก้อนมะเร็งแบบนี้ที่ Cecum หรือ Ascending Colon พบว่ามะเร็งลำไส้ใหญ่ประมาณหนึ่งในสามจะเป็นแบบ Fungating
2. Ulcerating ก้อนมะเร็งจะมีลักษณะเหมือนเป็นแผล (Ulcer) ที่ผิวและมักจะมีเลือดออกจาก ก้อนมะเร็งได้ง่าย ทำให้ผู้ป่วยมาหาแพทย์ด้วยอาการอุจจาระเป็นเลือดหรือตรวจพบผลบวกของ
Stool Occult Blood พบว่าสองในสามของมะเร็งลำไส้ใหญ่จะมีลักษณะแบบนี้
3. Stenosing บางครั้งก้อนมะเร็งจะเจริญเติบโตเข้าไปใน Lumen ของลำไส้ใหญ่จนทำให้ทางเดินลำไส้แคบตีบตัน
4. Constricting (Annular and Circumferential) เป็นลักษณะของก้อนมะเร็งที่โตไปตามผนังของลำไส้ใหญ่จนรอบ Lumen เกิดลักษณะเฉพาะที่เรียกว่า Napkin-ring ที่เห็นใน Barium Enema ซึ่งมักจะพบในมะเร็งที่เกิดทางด้านซ้ายของลำไส้ใหญ่ (Left-sided Colon Cancer) ทำให้เกิดการอุดตันของลำไส้ใหญ่ เชื่อว่าเกิดขึ้นจากการที่เซลล์มะเร็งแพร่กระจายไปตาม Circumferential Lymphatics10
World Health Organization (WHO) ได้แบ่งมะเร็งลำไส้ใหญ่ออกเป็น 5 กลุ่มใหญ่ ๆ 11
ดังต่อไปนี้
1. Epithelial Tumors
Adenocarcinoma
Mucinous Adenocarcinoma
Signet-ring Carcinoma
Squamous Cell Carcinoma
Adenosquamous Carcinoma
Undifferentiated Carcinoma
Unclassified carcinoma
2. Carcinoid Tumors
Argentaffin
Nonargentaffin
Composite
3. Nonepithelial Tumors
Leiomyosarcoma
Others
4. Hematopoietic and Lymphoid Neoplasms
5. Unclassified
90-95% ของผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่มีพยาธิสภาพแบบ Adenocarcinoma12,13 สองในสามของมะเร็งลำไส้ใหญ่อยู่ที่ Rectum, Rectosigmoid หรือ Sigmoid Colon14 สำหรับพยาธิสภาพชนิด Mucinous หรือ Colloid Adenocarcinoma พบได้ประมาณ 17%15 และมีลักษณะที่สำคัญ คือประกอบด้วย Extracellular Mucin ส่วนชนิด Signet-ring Cell Adenocarcinoma พบประมาณ
2-4% ซึ่งประกอบด้วยลักษณะของ Intracellular Mucin ซึ่งดัน Nucleus ไปอีกด้านหนึ่ง16 Squamous Cell Carcinoma ของลำไส้ใหญ่พบน้อยมาก มีรายงานเพียง 40 รายทั่วโลกเท่านั้น17 บางครั้งอาจพบลักษณะที่ผสมกันระหว่าง Squamous Cell Carcinoma และ Adenocarcinoma เรียกว่า Adenosquamous Carcinoma หรือ Adenocanthomas13 สำหรับ Undifferentiated Carcinoma จะมีลักษณะที่สำคัญคือไม่มี Glandular Structures เนื่องจากไม่มีการ Differentiate เป็น Tubules และ
ไม่ค่อยมี Nuclear Pleomorphism18
Carcinoid Tumors ของลำไส้ใหญ่พบได้ราว 4-17% ใน Rectum และ 2-7% ของ Colon19,20 มักจะมีลักษณะเป็น Polypoid Nodules ที่แข็งและมีขนาดเล็กปกคลุมด้วย Mucosa และไม่ค่อยทำให้เกิดกลุ่มอาการ Carcinoid เนื้องอกชนิดนี้สามารถแบ่งเป็นประเภทย่อยตามการย้อมพิเศษเป็น Argentaffin Nonargentaffin หรือเป็นชนิด Composite
Sarcomas ของลำไส้ใหญ่พบได้น้อยมาก กล่าวคือพบเพียง 0.1-0.3% มักจะพบเป็น Leiomyosarcoma21,22,23 ส่วนพยาธิสภาพอื่น ๆ เช่น Malignant Non-Hodgkin’s Lymphoma24,25
พบได้น้อยมาก
Staging
การพยากรณ์โรคที่สำคัญของผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่คือ ระยะของโรคที่เป็น (Surgical-pathological Staging) ซึ่งมีอยู่หลายระบบด้วยกัน ระบบที่นิยมใช้มากที่สุดในปัจจุบันคือ Dukes’ Classification และ TNM Classification9
Basic Dukes’ System ปี ค.ศ. 1932 ประกอบด้วย
Dukes’ A มะเร็งอยู่ที่ผนังลำไส้ใหญ่เท่านั้น
Dukes’ B มะเร็งลุกลามทะลุผนังสำไส้ใหญ่
Dukes’ C มะเร็งลุกลามไปถึงต่อมน้ำเหลืองข้างเคียง
นอกจากนี้ในกรณีที่มีการแพร่กระจายของมะเร็งลำไส้ใหญ่ไปสู่อวัยวะอื่น ๆ แล้ว เรียกว่า
Dukes’D
สำหรับระบบ TNM classification (1988 AJCC/UICC staging system) แสดงรายละเอียดไว้ดังนี้คือ
1988 AJC Staging System
Primary Tumor (T)
TX Primary tumor cannot be assessed
TO No evidence of primary tumor
TIS Carcinoma in situ
Tl Tumor invades submucosa
T2 Tumor invades muscularis propria
T3 Tumor invades through muscularis propria into subserosa or into nonperitonealized pericolic or
perirectal tissues
T4 Tumor perforates visceral peritoneum, or directly invades other organs or structures
Lymph Nodes (N)
NX Regional lymph nodes cannot be assessed
NO No regional lymph node metastasis
Nl Metastasis in l to 3 pericolic or perirectal lymph nodes
N2 Metastasis in 4 or more pericolic or perirectal lymph nodes
N3 Metastasis in any lymph node along course of a major
named vascular trunk
Distant Metastasis (M)
MX Presence of distant metastasis cannot be assessed
MO No distant metastasis
Ml Distant metastasis
Stage Grouping
0 Tis NO MO
l Tl NO MO
T2 NO MO
II T3 NO MO
T4 NO MO
III Any T Nl MO
Any T N2 MO
Any T N3 MO
IV Any T Any N M1
นอกจากนี้ก็มี Astler & Coller system ในปี ค.ศ. 1954 และ Modified Astler-Coller Staging system (MAC) โดย Gunderson & Sosin ในปี ค.ศ. 1978 ดังรายละเอียดดังนี้
Modified Astler-Coller Staging System (MAC)
A Tumor involving only mucosa; nodes negative
Bl Tumor within bowel wall; nodes negative
B2 Tumor through bowel wall; nodes negative
B3 Tumor adherent to or invading adjacent structures; nodes negative
C1 Tumor within bowel wall; nodes positive
C2 Tumor through bowel wall; nodes positive
C3 Tumor adherent to or invading adjacent strructures; nodes positive
Correlation of Modified Astler-Collor and TNM Systems
MAC TNM
A TlNO
Bl T2NO
B2 T3NO
B3 T4NO
Cl T2Nl; T2N2; T2N3
C2 T3Nl; T3N2; T3N3
C3 T4Nl; T4N2; T4N3
Clinical Features
อาการและอาการแสดงของมะเร็งลำไส้ใหญ่ขึ้นอยู่กับการที่มะเร็งเป็นในระยะใด ถ้ามะเร็งยังอยู่เฉพาะที่ในลำไส้ใหญ่ อาการจะขึ้นอยู่กับตำแหน่งของรอยโรคที่เป็น แต่ถ้ามะเร็งแพร่กระจาย
ออกไปแล้ว อาการของผู้ป่วยจะขึ้นอยู่กับบริเวณที่มะเร็งกระจายไป เช่น ถ้าไปที่ปอดก็อาจมีอาการหอบเหนื่อยหรือไอ ถ้าไปที่ตับอาจมีอาการเจ็บแน่นใต้ชายโครงขวา ตัวเหลือ ตาเหลือง หรือตรวจพบว่าตับโต เป็นต้น แต่ถ้าโรคเป็นระยะที่เป็นเฉพาะที่ในลำไส้ใหญ่ อาจแบ่งกลุ่มอาการเป็น 3 ลักษณะตามตำแหน่งทางกายวิภาคของก้อนมะเร็ง1,7,8 ดังต่อไปนี้
1. Right Colon Cancer เนื่องจากเวลาที่อุจจาระผ่านจาก Ileocecal Valve มาที่ลำไส้ใหญ่ซีกขวา อุจจาระจะยังอ่อนตัวอยู่ ทำให้สามารถผ่านบริเวณรอยโรคที่ก้อนมะเร็งอยู่ไปได้สะดวก จึงไม่ค่อยพบอาการของการอุดตันของลำไส้ใหญ่จากก้อนมะเร็ง นอกจากนี้เส้นผ่าศูนย์กลางของลำไส้ใหญ่ซีกขวายังมีขนาดใหญ่กว่าลำไส้ใหญ่ซีกซ้าย มะเร็งที่เกิดขึ้นในบริเวณนี้จึงสามารถเจิญเติบโตได้มาก โดยที่ไม่ทำให้ผู้ป่วยมีอาการของการอุดตันหรือความผิดปกติของการขับถ่าย (ฺBowel Habit Change) รอยโรคบริเวณนี้มักจะเกิดจากการที่ก้อนมะเร็งมีการแตกเป็นแผล (Ulcer) เกิดการเสียเลือดทีละน้อย จนเกิดอาการของโรคโลหิตจางได้ และมาหาแพทย์ด้วยอาการของโรคโลหิตจาง
เช่น อ่อนเพลีย ใจสั่น ไม่มีแรง ซีด เป็นต้น การตรวจทางห้องปฏิบัติการอาจพบหรือไม่พบเลือดในอุจจาระ (Stool Occult Blood) ก็ได้ เพราะเลือดที่ออกจากก้อนมะเร็งอาจเกิดขึ้นเป็นครั้งคราวไม่ได้เป็นอยู่ตลอดเวลา ดังนั้นถ้าตรวจพบ Iron deficiency Anemia ในผู้ใหญ่ที่ไม่พบสาเหตุใด ๆ ชัดเจนที่อธิบายภาวะโลหิตจางจากการขาดเหล็กได้ชัดเจน (ยกเว้นในผู้หญิงที่มีประจำเดือน ซึ่งอาจอธิบายได้ด้วยการเสียเลือดไปทางประจำเดือน) ควรคิดถึงโรคมะเร็งลำไส้ใหญ่ และถ้ามีอาการที่น่าสงสัยอาจต้องพิจารณาตรวจค้นเพิ่มเติม เช่น ทำ Endoscopy หรือ Double Contrast Barium Enema
2. Transverse and Descending Colon เมื่ออุจจาระผ่านมาถึงบริเวณ Transverse และ Descending Colon จะมีการดูดน้ำกลับไปทางลำไส้ใหญ่ ทำให้อุจจาระมีความเข้มข้นมากขึ้น ดังนั้นถ้ามีก้อนมะเร็งเกิดขึ้นในบริเวณนี้และอุดกั้นการเคลื่อนตัวของอุจจาระ อาจทำให้เกิดการอุดตันเกิดขึ้น เกิดอาการปวดท้อง (Abdominal Cramping) เกิดการอุดตัน (Obstruction) จนเกิดการแตกทะลุของลำไส้ใหญ่ส่วนที่เหนือต่อการอุดตันได้ (Perforation) เมื่อตรวจสอบทางรังสีจะพบลักษณะเฉพาะของรอยโรคที่เรียกว่า Apple-core หรือ Napkin-ring เหมือนวงแหวนรัดรอบลำไส้ใหญ่ ซึ่งเป็นตำแหน่งของก้อนมะเร็งที่โตรอบผนังลำไส้ใหญ่
3. Rectosigmoid Colon and Rectal Cancer เนื่องจากอุจจาระที่มาถึงบริเวณส่วนปลายของลำไส้ใหญ่จะมีลักษณะค่อนข้างแข็งตัว และเส้นผ่าศูนย์กลางของลำไส้ใหญ่บริเวณนี้มีขนาดเล็กกว่าส่วนต้น ทำให้อาจพบอาการต่าง ๆ หลายชนิด ประกอบด้วยอาการถ่ายเป็นเลือด (Hematochezia)
ปวดเบ่ง (Tenesmus) อุจจาระมีลักษณะเส้นผ่าศูนย์กลางเล็กลง (Narrowing in the Caliber of Stool)
ส่วนอาการโลหิตจางจะพบน้อยกว่ามะเร็งที่เป็นบริเวณส่วนต้นของลำไส้ใหญ่ บางรายอาจมาหาแพทย์ด้วยอาการถ่ายอุจจาระผิดปกติ (Bowel Habit Change) การตรวจร่างกายด้วย Digital Rectal Examination และ Proctosigmoidoscopy จะช่วยวินิจฉัยโรคได้
Diagnostic Tests
เมื่อพบผู้ป่วยมีอาการและอาการแสดงดังกล่าวข้างต้น ที่ชี้บ่งว่าผู้ป่วยอาจเป็นโรคมะเร็งลำไส้ ควรส่งตรวจเพิ่มเติมดังต่อไปนี้
1. ตรวจหามะเร็งลำไส้ใหญ่ มีวิธีการตรวจ 2 วิธีที่ตรวจหาก้อนภายในลำไส้ใหญ่ประกอบด้วย
1.1 Air Contrast Barium Enema ร่วมกับ Proctosigmoidoscopy โดยปกติการทำ Barium Enema แบบ Single-Column จะได้ภาพไม่ชัดเจน และไม่สามารถเห็นรอยโรคที่มีขนาดเล็กได้ โดยสามารถตรวจมะเร็งได้เพียง 59% และตรวจ Polyps ได้ราว 40% ของผู้ป่วยทั้งหมดเท่านั้น26 การใช้เทคนิค Double Contrast Barium Enema เป็นการใส่ลมเข้าไปในลำไส้ใหญ่ร่วมกับ Contrast Media ทำให้เพิ่มความแม่นยำของการตรวจขึ้นจากวิธีเดิม 15-20%27 จากการศึกษาในผู้ป่วย 460 ราย พบว่าสามารถตรวจ Polyps ได้ตั้งแต่ 40-90%28 เนื่องจากการทำ Barium Enema ต้องใส่ท่อที่มีลูกโป่งเข้าไปทางรูทวารหนัก เพื่อป้องกันไม่ให้ Contrast Media รั่วออกมาจากลำไส้ใหญ่ ทำให้บดบังบริเวณ Rectum และ Sigmoid Colon ซึ่งเป็นตำแหน่งที่พบมะเร็งลำไส้ใหญ่ได้บ่อย จึงควรทำ
Proctosigmoidoscopy ร่วมด้วย เพื่อตรวจสอบบริเวณดังกล่าว
1.2 Colonoscopy with Biopsy การใช้ Colonoscopy ในการตรวจสอบหามะเร็งลำไส้-ใหญ่และ Polyps จะเพิ่มความแม่นยำในการตรวจมากกว่าวิธีอื่น ๆ โดยเฉพาะถ้าก้อนมะเร็งหรือ
Polyps มีขนาดเล็กเมื่อเปรียบเทียบระหว่าง Barium Enema และ Colonoscopy ในผู้ป่วยรายเดียวกัน จะพบว่า Barium Enema ให้ความไว (Sensitivity) ในการตรวจ 67% ในขณะที่ Colonoscopy ตรวจ
ได้ 97%29 ประโยชน์ของ Colonoscopy นอกจากความไวในการตรวจมากกว่า Barium Enema แล้ว ยังสามารถตัดชิ้นเนื้อมาตรวจทางพยาธิสภาพได้ และถ้าพบ Polyps ก็สามารถทำาการรักษาด้วยการ
ตัดออก (Polypectomy) ได้อีกด้วย นอกจากนี้ในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ที่เคยผ่าตัดลำไส้ใหญ่ไปแล้ว จะมีการเปลี่ยนแปลงของลักษณะทางกายวิภาคไปจากปกติ การทำ Barium Enema ในบางครั้ง
แปลผลลำบากในการที่จะบอกว่าผู้ป่วยมีการกลับเป็นซ้ำเฉพาะที่ของโรคหรือไม่ การทำ Colonoscopy ในรายเช่นนี้จะมีประโยชน์มากกว่า Barium Enema ในการวินิจฉัยโรค
ผลเสียของ Colonoscopy มีหลายประการ ประกอบด้วยเรื่องของค่าใช้จ่ายซึ่งจะแพงกว่า Double Contrast Barium Enema ผู้ป่วยมักจะรู้สึกทรมานจากการทำ Colonoscopy มากกว่าการทำ
Barium Enema รวมทั้งแผลแทรกซ้อนของ Endoscopy จะมากกว่าการทำ Barium Enema กล่าวคือ
พบการตกเลือดและการทะลุของลำไส้ใหญ่ประมาณ 0.1-0.2% จากการทำ Colonoscopy ในขณะที่
Barium Enema พบเพียง 0.02%30-32
2. Fecal Occult Blood Test เนื่องจากมะเร็งลำไส้ใหญ่มักจะมีเลือดออกจากผิวของก้อนมะเร็งออกมาปะปนกับอุจจาระบ่อย ๆ ดังนั้นการตรวจเลือดในอุจจาระจะช่วยในการตรวจมะเร็งได้ (Cancer Screening Test) ข้อดีของการทำ Fecal Occult Blood Test คือทำง่าย ราคาถูก แต่ข้อเสียคือการตรวจวิธีนี้ มีความไว (Sensitivity) ต่ำ และความจำเพาะ (Specificity) ต่ำ เนื่องจากมะเร็งลำไส้ใหญ่ในบางรายอาจไม่มีเลือดออกมาทางอุจจาระ หรือมีเลือดออกเป็นครั้งคราวเท่านั้น
นอกจากนี้ยังมีสารอาหารหลายอย่างที่ทำให้เกิด False Positive ของการตรวจได้ เช่น การรับประ-
ทานยาบางชนิด บางครั้งเลือดออกมาจากตำแหน่งอื่นของทางเดินอาหาร เช่น เลือดออกจากแผลในกระเพาะอาหาร33 การรับประทานไวตามินซีมาก ๆ อาจทำให้เกิดผล False Negative ได้24 หรือถ้าปริมาณเลือดที่ออกมีน้อยและกระจายไม่สม่ำเสมอในอุจจาระ เวลาเก็บอุจจาระมาตรวจอาจตรวจไม่พบเลือดในอุจจาระ35
3. Tissue Diagnosis เมื่อสงสัยว่าผู้ป่วยเป็นโรคมะเร็งลำไส้ใหญ่จำเป็นต้องได้รับการวินิจ ฉัยที่แน่นอนด้วยการตรวจทางพยาธิสภาพ ซึ่งอาจทำได้โดยตัดชิ้นเนื้อที่สงสัยจากลำไส้ใหญ่ และ/หรือจากบริเวณรอยโรคที่แพร่กระจาย เช่นที่ Left Supraclavicular Lymph Node ขึ้นกับการพิจารณาความเหมาะสมในผู้ป่วยแต่ละรายก่อนเริ่มการ Staging และการรักษา
4. Serum Tumor Markers มี Markers 3 ชนิดที่ทำได้ในโรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์ และมีประโยชน์ในการติดตามการกลับเป็นซ้ำของโรคหลังการรักษา และเพื่อตรวจดูผลการรักษา (Monitoring of Therapy) ประกอบด้วย CEA36, CA19-937, และ CA5038
5. Metastatic Work-up การซักประวัติและตรวจร่างกายจะช่วยชี้บ่งถึงระยะของโรคได้คร่าว ๆ ถ้ามีอาการทางคลีนิคที่ทำให้คิดถึงรอยโรคของการแพร่กระจาย ควรตรวจเพิ่มเติมตามที่สงสัย เช่น ตรวจพบว่าตับโตควรทำ Liver Function Test โดยเฉพาะ Alkaline Phosphatase และ Ultrasonography หรือ CT/MRI ของตับเพื่อตรวจเช็คว่าผู้ป่วยมี Liver Metastasis หรือไม่ ในกรณีที่ผู้ป่วยมีอาการปวดกระดูกและมีค่า Alkaline Phosphatase สูงผิดปกติ ควรพิจารณาทำ Bone X-ray หรือ Bone Scan ร่วมด้วย ในผู้ป่วยทุกรายที่ไม่มีอาการควรทำ Liver Function Test โดยเฉพาะ
Alkaline Phosphatase และ Chest x-ray เพื่อตรวจดูว่ามีการแพร่กระจายของโรคมะเร็งไปที่ปอดและตับ ซึ่งเป็นตำแหน่งที่พบ Metastatic Disease ได้บ่อย Abdominal and Pelvic CT Scan มี
ประโยชน์ในการวินิจฉัยและตรวจหาระยะของโรค โดยเฉพาะในรายของมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน Rectum
การรักษา
การผ่าตัด
มีข้อบ่งชี้ดังต่อไปนี้
1. ระยะที่เป็นเฉพาะที่ การผ่าตัดเป็นวิธีการรักษาที่สำคัญที่สุด สามารถทำให้ผู้ป่วยหายขาดจากโรคได้
2. เมื่อมีภาวะแทรกซ้อน เช่น การอุดตัน การแตกหรือเลือดออกจากก้อนมะเร็ง อาจพิจารณา
ทำการผ่าตัดเพื่อรักษาภาวะแทรกซ้อนดังกล่าว
3. ระยะแพร่กระจาย ผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่บางรายแม้จะเป็นระยะแพร่กระจายแล้ว ถ้ามีรอยโรคของการแพร่กระจายเพียงตำแหน่งเดียว (Isolated Metastasis) เช่น รอยโรคที่ตับหรือปอด อาจพิจารณาทำผ่าตัดเอาก้อนเนื้องอกที่แพร่กระจาย (Metastatectomy) นั้นออก39,40
สำหรับภาวะที่มีการเพิ่มขึ้นของระดับ CEA ในเลือด โดยตรวจไม่พบรอยโรคของมะเร็งในผู้ป่วย การผ่าตัดช่องท้องเพื่อตรวจหารอยโรคของมะเร็งลำไส้ใหญ่ไม่พบว่ามีประโยชส์ในการเพิ่มอัตรารอดชีวิตของผู้ป่วย
Adjuvant Radiation Therapy
การรักษาด้วยรังสีรักษาหลังผ่าตัดในผู้ป่วย Colon Carcinoma ประโยชน์ที่ได้ยังไม่ชัดเจน ที่มีประโยชน์คือในผู้ป่วย Rectal Carcinoma หลังการผ่าตัดก้อนที่พบว่ามีการแพร่กระจายของมะเร็งไปสู่
ต่อมน้ำเหลืองใกล้เคียง (Dukes’C)41,42 ดังจะกล่าวรายละเอียดต่อไป
Adjuvant Systemic Chemotherapy
ผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ที่สมควรให้ Adjuvant Systemic Chemotherapy คือระยะ Dukes’C ตามคำแนะนำของสถาบันมะเร็งแห่งชาติของประเทศสหรัฐอเมริกา โดยใช้ 5-FU 450 mg/m/2day IV 5 วัน ในครั้งแรกแล้วตามด้วยอาทิตย์ละครั้งอีก 48 อาทิตย์ และให้ Levamisole 50 mg po tid ติดต่อกัน 3 วัน อาทิตย์เว้นอาทิตย์ วิธีการรักษาแบบนี้ถือเป็นการรักษามาตรฐานสำหรับผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ Colon Carcinoma ระยะ Dukes’ C 43,44
สำหรับวิธีการรักษาแบบอื่นที่ให้ผลดีใกล้เคียงกับวิธีแรก ดังกล่าวข้างต้น คือการใช้ 5-FU และ Leucovorin อย่างไรก็ตามเนื่องจากการติดตามผลการรักษาแบบ Adjuvant Therapy ด้วย 5-FU และ Leucovorin ยังไม่นานเพียงพอ จึงแนะนำให้ใช้ 5-FU และ Levamisole เป็นวิธีการรักษามาตราฐานสำหรับผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ Colon Cancer ระยะ Dukes’C ไปก่อนจนกว่าจะมีข้อมูลเกี่ยวกับ
การใช้ 5-FU และ Leucovorin มากเพียงพอ
Adjuvant Portal Vein Infusion of 5-FU
จากการศึกษาพบว่าการฉีด 5-FU เข้าไปใน Portal Vein โดยตรงหลังจากการผ่าตัดมะเร็งลำไส้ใหญ่ มีทั้งที่พบว่าได้ประโยชน์และไม่ได้ประโยชน์ในการลดอัตราการกลับเป็นซ้ำของโรค และ
การเพิ่มอัตราการรอดชีวิตของผู้ป่วย อย่างไรก็ดีวิธีนี้ในทางปฏิบัติค่อนข้างยุ่งยาก และไม่พบว่าสามารถลดการแพร่กระจายของมะเร็งลำไส้ใหญ่ไปที่ตับได้ 45,46 จึงยังไม่แนะนำให้ใช้วิธีนี้ในการ
รักษาโรคมะเร็งลำไส้ใหญ่ นอกจากกระทำในการวิจัยทางคลีนิคเท่านั้น
การรักษาRectal Carcinoma
การผ่าตัด Rectal Carcinoma47
มะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน Rectum จะอยู่ต่ำในอุ้งเชิงกราน ทำให้บางครั้งถ้ามะเร็งต่ำจำเป็นต้องทำ Colostomy ที่หน้าท้อง ซึ่งผู้ป่วยส่วนมากไม่ชอบที่จะมีอุจจาระมาออกที่หน้าท้องทางช่อง Colostomy
ดังนั้นการผ่าตัดจึงจำเป็นต้องใช้วิธีที่ทำให้ผู้ป่วยหายจากโรคที่เป็น และในขณะเดียวกันก็ไม่ทำให้คุณภาพชีวิตของผู้ป่วยเสียไปด้วย วิธีการผ่าตัดที่นิยมในปัจจุบันนี้มีดังนี้
1. Upper Third Rectum ทำ Low Anterior Resection ตามด้วย Primary Anastomosis
2. Middle Third Rectum ทำ Sphincter saving Surgery ซึ่งอาจเป็น Low Anterior
Resection, Abdominosacral Resection หรือ coloanal Resection
3. Lower Third Rectum ทำ Abdominoperineal Resection ตามด้วย Colostomy
การทำ Sphincter-saving Surgery เป็นความพยายามที่จะให้ลักษณะทางกายวิภาคของ Rectum ทำหน้าที่ได้เหมือนเดิม ให้ผู้ป่วยสามารถอุจจาระทางทวารหนักได้หลังการผ่าตัด ซึ่งมักจะต้องใช้การผ่าตัดร่วมกับการฉายรังสีหรือให้ยาเคมีบำบัด หรือให้ทั้งเคมีบำบัดและการฉายรังสี ร่วม
กับการผ่าตัด
Radiotherapy
รังสีรักษาจะมีบทบาทสำคัญในการรักษาผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ ส่วน rectum ดังจะกล่าวในรายละเอียดต่อไป
Adjuvant systemic Chemotherapy
ผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน rectum ที่อยู่ในระยะ Dukes’B2 และ Dukes’C พบว่าจะมีการแพร่กระจายของโรคได้ประมาณ 30-35% การใช้ยาเคมีบำบัด 5FU อย่างเดียว, 5FU+Levamisole หรือ
5FU + Leucovarin + Levamisole จะสามารถลดอัตราการแพร่กระจายของโรคลงได้ และอาจจะเพิ่มอัตราการรอดชีวิตของผู้ป่วย ในปัจจุบันนี้พบว่าการให้ยาเคมีบำบัดร่วมกับการฉายรังสีหลังการทำผ่าตัดในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ rectum ที่อยู่ในระยะ Dukes B2 และ C จะสามารถลดอัตราการกำเริบของโรคเฉพาะที่ มีอัตราการปลอดโรคและเพิ่มอัตราการรอดชีวิตของผู้ป่วย
References
1. Cohen AM, Minsky BD, Schilsky RL: Colon cancer. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology, De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Philadelphia, JB
Lippincott Co. l993; 929-977.
2. Schottenfeld D, et al: Cancer, epidemiology and prevention. In: Schottenfeld D, Fraumeni JF, Jr, eds. Philadelphia: WB Saunders, l982; 703-709.
3. Rodes JB, Holmes FF, et al: Changing distribution of primary cancer in the large bowel. JAMA l977; 235: l64l-l643
4. Waterhouse J, Muir C, Shanmugaratnam K, et al. Cancer in five continents. Vol 4 Lyon: International Agency for Research on Cancer, l982.
5. Mayer RJ. Tumors of the Large and Small Intestine. In: Isselbacher K, Braunwald E, Wilson JD, et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine. l3rd ed., Newyork, Mc
Graw-Hill l994; l424-l430.
6. Tumor Registry Statistical Report, l987-l993 Faculty of Medicine Chulalongkorn University, and Chulalongkorn Hospital, The Thai Red Cross Society, Bangkok, Thailand.
7. Smith LE. Colorectal Cancer: Surgical Approach. In: Ahlgren JD, Macdonald JS, eds. Gastrointestinal Oncology. Philadephia, J.B. Lippincott. l992, 299-357.
8. Takahashi T, Mori T, Moossa AR. Tumors of the Colon and Rectum: Clinical Feafures and Surgical Management. In: Moossa AR, Schimpff SC, Robson MC. Comprehensive
Textbook of Oncology 2nd ed., Baltimore, Williams & Wilkins. l99l, 904-933.
9. American Joint Comittee on Cancer. Manual for Staging of Cancer, 2nd ed. Philadelphia: J.B. Lippincott. l983.
10. Kemeny N, Seiter K. Colorectal Carcinoma. In: Cala bresi P, Schein PS, et al. Medical Oncology 2nd ed. New York, McGraw-Hill. l993, 749-782.
11. Morson BC, Sohin LH. Histological typing of intestine tumors: WHO technical report l5. Geneva, World Health Organization, l976.
12. Hermanek P. Evolution and pathology of rectal cancer. World J Surg l982: 6: 502-509.
13. Spjut HJ. Pathology of Neoplasms. In: Spratt JS, ed. Neoplasms of the Colon, Rectum, and Anus: Mucosal and Epithelial. Philadelphia, WB Saunders. l984.
14. Steele G Jr, Tepper J, Motwani BT, et al. Adenocarcinoma of the Colon and Rectum. In: Holland JF, Frei E III Bast RC Jr, et al. Cancer Medicine 3rd ed. Philadelphia, Lea & Febiger. 1993, 1493-1522.
15. Minsky BD. Clinicopathologic impact of colloid in colorectal carcinoma. Dis Colon Rectum l990; 33: 7l4-7l9.
16. Mathews JL, Coyle D Jr, Little WP. Primary linitis plastica of the rectum. Report of a case. Dis Colon Rectum l982; 25: 488-490.
17. Cooper HS. Carcinoma of the Colon and Rectum. In: Norris HT, ed. Pathology of the Colon, Small Intestine, and Anus. New York; Churchill Livingstone, l993.
18. Black WA, Waugh JM. The intramural extension of carcinoma of the decending colon, sigmoid colon and rectosigmoid: A pathologic study. Surg Gynecol Obstet l948; 87-457-464
19. MacDonald RA. A study of 356 carcinoids of the gastrointestinal tract: Report of four new cases of the carcinoid syndrome. Am J Med 1956; 2l: 867-878.
20. Orloff MJ. Carcinoid tumors of the rectum. Cancer l97l; 28: l75-l80.
21. Evans HL. Smooth muscle tumors of the gastrointestinal tract: A Study of 56 cases followed for a minimum of l0 years. Cancer l985; 56: 2242-2250.
22. Akwari OE, Dozis RR, Weiland LH et al. Leiomyosarcoma of the small and large bowel. Cancer l978; 42: l375-l384
23. Lee WTN. Leiomyosarcoma of the gastrointestinal tract. General pattern of mestastases in recurrence. Cancer Treat Rev. l983 l0:91-101.
24. Weingard DN, Decosse JJ, Sherlock P, et al. Primary gastrointestinal lymphoma: a 30 year review. Cancer l982; 49:1258-1265.
25. Richards MA. Lymphoma of the colon and rectum. Postgrad Med l986; 62: 6l5-620.
26. Gilbertsen VA, Williams SE, Schuman L et al. Colonoscopy in the detection of carcinoma of the intestine, Surg Gynecol Obstet l979; l49:877.
27. Miller RE: Detection of colon carcinoma by the barium enema. JAMA 230: ll65-l974.
28. DeRoos A, Hermans J, Shaw P et al: Colon polyps and carcinomas: prospective comparison of the single-and double-contrast examination in the same patients, Radiology l985; l54: ll.
29. Hogan WJ, Stewart ET, Geenen JE et al: A prospective comparison of the accuracy of colonoscopy vs. air-barium contrast exam for detection of colonic polypoid lesions,
Gastrointest Endosc l977; 23: 230.
30. Rankin GB: Indications, contraindications, and complications of colonoscopy. In: Sivak MV, ed. Gastroenterologic Endoscopy. Philadelphia, WB Saunders, l987.
31. Dodd GD: The radiologic diagnosis of carcinoma. In: Romsodahl MM, eds: Gastrointestinal cancer, New York, Raven Press, l98l.
32. Winawer SJ, Leidner SD, Boyle C, et al. Comparison of flexible sigmoidoscopy with other diagnostic techniques in the diagnosis of rectocolon neoplasia. Dig Dis Sci l979; 24: 277.
33. Lifton LJ, Kreiser J. False-positive stool occult blood tests caused by iron preparations: a controlled study and review of literature. Gastroenterology l982; 83: 860.
34. Jeffe RM, Kasten B, Young DS et al: False-negative stool occult blood tests caused by ingestion of ascorbic acid (vitamin C), Ann Int Med l975; 83:824.
35. Griffith CDM, Turner DJ, Saunders JH: False-negative results of Hemoccult test in colorectal cancer. Br Med J l98l; 283: 472.
36. Herrena MA, Chu TM, Holyoxe ED. Carcinoembryonic antigen (CEA) as a prognostic and monitoring test in clinically complete resection of colorectal carcinoma.
Ann Surg l976; 183: 5-9.
37. Koprowski H, Steplewski Z, mitchell K, et al. Colorectal carcinoma antigen detected by hybridoma antibodies. Somatic Cell Mol Genet l979; 5: 957-972.
38. Bunworasate U, Voravud N, Nitipaichit N, et al. CA 50. A new useful tumor marker for gastrointestinal malignancies: A preliminary report. Proceeding of the l0th Annual Meeting Royal College of Thai Physician. l994, l24 (Abstract No.68).
39. Niederhuber JE, Ensminger WD: Treatment of Metastatic cancer to the liver. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology. De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA eds,
Pliiladelphia, JB Lippincott, l993, 220l-2224.
40. Pass HI: Treatment of metastatic cancer to the lung. In: Cancer: Principles and Practice of of Oncology. Devita VT, Hellman s, Rosenberg SA, eds, Philadelphia, JB Lippincott,
1993, 2l86-2220.
41. Duttenhaver JR, Hoskins RB, et al: Adjuvant postoperative radiation therapy in the management of adenocarcinoma of the colon Cancer l986; 57: 955-963.
42. Willet CG, Tepper JE, et al: Indications for adjuvant radiotherapy in extrapelvic colon carcinoma. Oncology l986; 3: 25-33.
43. Laurie FA, Moertel CG, et al: Surgical adjuvant therapy of large bowel carcinoma: An evaluation of levamisole and the combination of levamisole and fluorouracil.
J Clin Oncol l989; 7: l447-l456.
44. Moertel CG, Flemming TR, et al: Levamisole and fluorouracil for adjuvant therapy of resected colon carcinoma. N Engl J Med l990; 322: 352-358.
45. Taylor I, Machin D, et al: A randomized controlled trial of adjuvant portal vein cytotoxic perfusion in colorectal cancer. Br J Surg l985; 72: 359-362.
46. Wolmark N, Rockette H, et al: Adjuvant therapy of Dukes’ A, B and C adenocarcinoma of the colon with portal-vein fluorouracil hepatic infusion: Preliminary results of a National
Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocol C-02. J Clin Oncol l990; 8: l466-1475.
47. Cohen AM, Minsky BD, Friedman MA: Rectal cancer. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology. De- Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Philadelphia, JB Lippincott,
1993, 978-1005.
Patterns of failure
ปัญหาสำคัญของผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วนต้น (colon cancer) ที่เป็น locally advanced Dukes’B2 และ C คือการแพร่กระจายของโรค แต่มีพยานหลักฐานสนับสนุนว่าการใช้ 5FU ร่วมกับ levamisole สามารถเพิ่มอัตรารอดชีวิตของผู้ป่วย Dukes’C ได้1 การศึกษาทางคลินิคจึงเน้นไปทางด้านการให้ adjuvant chemotherapy ซึ่งการศึกษาในปัจจุบันมุ่งที่การใช้ levamisole
leucovorin และ 5FU โดยการใช้ยาขนาดแตกต่างกัน วิธีการบริหารยา (bolus vs infusion) นอกจากนี้ยังมีการนำ interferon มาร่วมในการรักษา
ในทางกลับกัน มีการศึกษาน้อยมากถึงบทบาทของการใช้ postoperative radiation therapy
ในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วนต้น ซึ่งแตกต่างจากผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วนปลาย (rectum)
ที่มีการใช้รังสีร่วมด้วยอย่างกว้างขวาง ทั้งนี้เป็นผลเนื่องมาจากความเชื่อและความเข้าใจว่า มะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน colon มักจะมีการแพร่กระจายของโรคมากกว่าการกำเริบของโรคเฉพาะที่ ดังนั้นการให้การรักษาเฉพาะที่ จะไม่มีประโยชน์ต่อการเพิ่มอัตรารอดชีวิตของผู้ป่วย แม้ว่าการแพร่กระจายของโรคจะเกิดขึ้นบ่อยในผู้ป่วยที่เป็น locally advanced colon cancer ก็ตาม แต่ก็มีผู้ป่วยอยู่กลุ่มหนึ่งที่มีอัตราเสี่ยงต่อการกำเริบของโรคเฉพาะที่สูง เช่น จากการศึกษาของ Gunderson ในผู้ป่วย 91 ราย ที่อยู่ในระยะของโรค Cl-C3 พบว่ามี local recurrence สูงถึง 48% หรือจากการศึกษาของ Russell และพวก3 พบมี local failure ประมาณ 10% ในผู้ป่วยระยะ A, B และ Cl, ll% ในผู้ป่วยที่อยู่ในระยะ B2 และ C2 และสูงถึง 35% ในผู้ป่วยที่อยู่ในระยะ B3 และ C3 เช่นเดียวกับการศึกษาจาก Massachusetts General Hospital (MGH)4 พบมี local failure อย่างน้อย 30% ในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน colon ที่อยู่ในระยะ B3, C2 และ C3 แต่พบมี local failure น้อยมากสำหรับผู้ป่วยระยะ A, Bl, B2 และ Cl
เนื่องจากระยะของโรคจะเป็นสิ่งสำคัญในการพยากรณ์การกำเริบของโรคเฉพาะที่ทั้งในมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน rectum และ colon ก็ตาม แต่สำหรับมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน colon ตำแหน่งทางกายวิภาคศาสตร์ก็เป็นองค์ประกอบสำคัญอีกอย่างหนึ่ง ตัวอย่างเช่น มะเร็งส่วน ascending และ descending colon จัดเป็น retroperitoneal structure ซึ่งเป็นลำไส้ใหญ่ส่วนที่ค่อนข้างจะอยู่กับที่ (relatively immobile bowel) เป็นผลทำให้การทำผ่าตัดเพื่อให้ได้ wide radial resection margin ทำได้ยาก โดยเฉพาะอย่างยิ่งถ้าตัวมะเร็งอยู่ทางด้าน posterior wall อันเป็นผลทำให้มีโอกาสเกิดการกำเริบเฉพาะที่ได้สูง ในทางกลับกันมะเร็งลำไส้ส่วน sigmoid และ transverse colon ซึ่งถือว่าเป็น mobile bowel การทำผ่าตัดเพื่อให้ได้ wide circumferential margin นั้น ทำได้ง่าย ดังนั้นการกำเริบของโรคเฉพาะที่จึงเกิดขึ้นน้อย สำหรับลำไส้ใหญ่ส่วน caecum และส่วน proximal และ distal ของ transverse colon นั้น ถือว่าเป็น partially mobile bowel
ดังนั้น จึงสรุปได้ว่า มะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน colon นั้น การกำเริบของโรคเฉพาะที่จะขึ้นอยู่
กับตำแหน่งปฐมภูมิของมะเร็งว่าจะสามารถทำผ่าตัดได้ wide radial resection margin หรือไม่ และขึ้นอยู่กับว่ามะเร็งนั้นได้ลุกลามออกมานอกผนังลำไส้จนไปเกาะติดกับอวัยวะข้างเคียงอื่น ๆ ไม่ว่าจะมีการลุกลามไปที่ต่อมน้ำเหลืองด้วยหรือไม่ก็ตาม พบว่าจะมี local failure มากกว่า 30%3,4 เพราะฉะนั้นผู้ป่วยในกลุ่มนี้จึงสมควรจะได้รับการพิจารณาฉายรังสีหลังการทำผ่าตัด (postoperative radiation therapy)
Adjuvant Postoperative Irradiation
หลักการพิจารณาการรักษาด้วยรังสีในผู้ป่วย Colon cancer
การให้การรักษามะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน colon ด้วยรังสีหลังการทำผ่าตัดนั้น ก็จะต้องวางแผนการรักษาด้วยความระมัดระวังและมีความรอบคอบ โดยที่บริเวณหรือขอบเขตของการฉายรังสีจะเปลี่ยนแปลงไปขึ้นอยู่กับตำแหน่งของมะเร็งปฐมภูมิ5 แต่ก็มีกฏเกณฑ์ทั่วไปที่ใช้สำหรับยึดถือดังนี้คือ
1. To cover the primary tumor site with a 4-5 cm margin proximally and distally
2. A 3-4 cm margin medially
3. Generally, the mesenteric lymph nodes beyond the surgical resection
margin do not require treatment, because the surgeon can usually perform a satisfactory regional lymphadenectomy for colon cancer
การจัดท่าของผู้ป่วยในการฉายรังสีก็มีส่วนสำคัญมาก เช่น ผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน ascending หรือ descending ถ้าให้ผู้ป่วยนอนตะแคงข้างซ้ายหรือข้างขวาในขณะฉายรังสี ด้วยวิธีการนี้จะช่วยทำให้ลำไส้เล็กเคลื่อนตัวออกนอกบริเวณฉายรังสีได้มาก นอกจากนี้ในบางครั้งการฉายรังสีนี้จะต้องผ่านไตบางส่วนหรือไตทั้งข้าง การฉายรังสีผ่านไตนี้จะมีผลทำให้การทำงานของไตข้างนั้นถูกทำลาย หรือการทำหน้าที่ของไตข้างนั้นเสื่อมลง อย่างไรก็ตามถ้าตรวจพบว่า Blood urea nitrogen และ creatinine อยู่ในเกณฑ์ปกติ และ IVP (intravenous pyelogram) ของไตข้างตรงข้ามทำงานเป็นปกติแล้ว ก็สามารถให้การรักษาด้วยรังสีต่อไปได้ ซึ่งจากการติดตามประเมินผลที่ The Massachusetts General Hospital พบว่าจะมีผลแทรกซ้อนในระยะยาวน้อยมากเมื่อต้องฉายรังสีถูกไตเพียงข้างเดียว6
สำหรับมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน Hepatic flexure ปริมาตรของตับที่จะต้องถูกรังสีสามารถประเมินได้จากภาพสแกนจากคอมพิวเตอร์ ซึ่งโดยทั่วไปแล้ว 2/3 ของเนื้อตับจะต้องให้ได้รังสีไม่เกิน 3,000 cGy จึงจะไม่ทำให้การทำงานของตับเสื่อมลง
โดยทั่วไป แนะนำให้ฉายรังสีครอบคลุมบริเวณต่าง ๆ ตามกฏเกณฑ์ที่กล่าวแล้วข้างต้น ให้ได้ปริมาณรังสี 4,500 cGy ใน 25 fractions ระยะเวลา 5 สัปดาห์ (l80 cGy per fraction) แล้วลดขนาดของบริเวณที่จะฉายรังสีให้เล็กลง คลุมเฉพาะบริเวณมะเร็งปฐมภูมิ เพื่อที่จะเลี่ยงให้ถูกลำไส้เล็กให้น้อยที่สุด โดยบริเวณที่จะฉายรังสีเพิ่มเติม (Boost area) นี้ ปริมาณรังสีที่ให้จะมากหรือน้อยเพียงใดนั้น ขึ้นกับระยะของโรคและตำแหน่งของโรคว่าจะมีอวัยวะข้างเคียงสำคัญอะไรบ้าง โดยทั่วไปในระยะ B3 หรือ C3 จะพยายามให้ปริมาณรังสีสูง 5,500 ถึง 6,000 cGy ถ้าสามารถเลี่ยงลำไส้เล็กได้ มักจะทำการลดขอบเขตการฉายรังสีลง 2 ขั้นตอน ขั้นแรกที่ 4,500 cGy และลดขอบเขตการฉายรังสีลงอีกครั้ง เมื่อได้ปริมาณรังสี 5,000 cGy หลังจากนี้แล้วไม่ควรจะมีลำไล้เล็กอยู่ในบริเวณที่ฉายรังสีอีกต่อไป ถ้ายึดถือข้อแนะนำนี้แล้ว อุบัติการของการเกิดภาวะแทรกซ้อนต่อลำไส้เล็กจะเกิดขึ้นน้อยลงมาก7
Results of Adjuvant Radiation Therapy in Colon Cancer
Results of Adjuvant Radiation Therapy in Colon Cancer
เนื่องจากมีข้อมูลจากการศึกษาการให้ postoperative irradiation ในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน colon ไม่มากนัก8-11 ในที่นี้จะขอกล่าวถึงผลการศึกษาจาก The Massachusetts General Hospital (MGH) ในการให้ postoperative radiation treatment ในผู้ป่วยที่เป็น locally advanced colon carcinoma12 ซึ่งจากการศึกษานี้อาจจะทำการเปรียบเทียบผลการรักษาโดยตรงระหว่างการทำผ่าตัดอย่างเดียว และการทำผ่าตัดร่วมกับการให้ postoperative irradiation ได้ค่อนข้างลำบาก ทั้งนี้เพระกลุ่มที่ได้รับการฉายรังสีนั้น มักเป็นผู้ป่วยที่มีโรคลุกลามเฉพาะที่มากกว่า ทำให้ศัลยแพทย์ส่งมาปรึกษาเพื่อพิจารณาเกี่ยวกับการใช้ postoperative irradiation แต่อย่างไรก็ตามจากการศึกษานี้ (ตารางที่ 1 และ 2) แสดงให้เห็นว่าการให้ postoperative irradiation นั้นได้ประโยชน์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ป่วยที่เป็นโรคในระยะ B3 การที่จะได้ข้อมูลที่แน่ชัดในการให้ adjuvant radiation therapy ในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน colon ก็คงจะต้องทำการศึกษาแบบ randomized ต่อไป ซึ่งเท่าที่ทราบก็มี The Radiation Therapy Oncology และ Mayo/North Central Group ได้ทำ randomized prospective trial โดยการให้ postoperative radiation therapy ร่วมกับการให้ 5FU และ levamisole เปรียบเทียบกับ 5FU และ levamisole อย่างเดียวในผู้ป่วยที่เป็น locally advanced colon cancer ซึ่งก็คงต้องรอผลจากการศึกษานี้ต่อไป
Table l. Five-Year Actuarial Local Control, Disease – Free Survival and Overall Survival
rates after Surgery alone
Stage No Local Disease-Free Overall
Patients Control (%) Survival (%) Survival (%)
B2 163 90 78 70
B3 83 69 64 63
C2 100 64 48 44
C3 49 47 38 37
Total 395 74 63 58
Table 2. Five-Year Actuarial Local Control, Disease-Free Survival and Overall Survival rates after Surgery plus postoperative irradiation
Stage No Local Disease-Free Overall
Patients Control (%) Survival (%) Survival (%)
B2 21 90 74 77
B3 37 92 77 81
C2 47 79 48 47
C3 28 69 50 51
Total 133 82 61 62
ในขณะนี้พอจะสรุปได้ว่า การให้ adjuvant postoperative radiation therapy สำหรับผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน colon นั้น มีความจำเป็นและได้ประโยชน์ในกลุ่มผู้ป่วยที่มีอัตราเสี่ยงต่อการกำเริบของโรคเฉพาะที่สูง ซึ่งผู้ป่วยดังกล่าวแบ่งได้เป็น 2 กลุ่ม คือ
1. ตำแหน่งของมะเร็งปฐมภูมิ (primary tumor locations) เช่น มะเร็งปฐมภูมิของลำไส้ใหญ่ส่วน ascending และ descending colon ซึ่งการทำผ่าตัดอาจจะได้ radial retroperitoneal margin ไม่เพียงพอ
2. ระยะของโรค คือผู้ป่วยที่มีการลุกลามของโรคเฉพาะที่เข้าไปยังอวัยวะใกล้เคียง (B3 และ C3)
เนื่องจาก การศึกษาในปัจจุบันนี้พบว่าการใช้ยาเคมีบำบัด 5FU และ levamisole สามารถเพิ่มอัตรารอดชีวิตของผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน colon ระยะ C ได้13,14 ดังนั้นการให้ postoperative irradiation ควรจะต้องพิจารณาให้ร่วมกับการใช้ยาเคมีบำบัดด้วย
The Role of Whole Abdominal Irradiation
เป็นที่ทราบและยอมรับกันโดยทั่วไปว่า การทำผ่าตัดเป็นวิธีการรักษามะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน colon ที่ดีที่สุด ซึ่งได้ผลดีมากในผู้ป่วยมะเร็งระยะ A, B1 และ favorable B2 แต่อย่างไรก็ตามสำหรับมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน colon ในระยะ C นั้น การรักษาด้วยการทำผ่าตัดอย่างเดียวได้ผล
ยังไม่เป็นที่น่าพอใจ มีอัตรารอดชีวิตที่ระยะเวลา 5 ปี หลังทำการผ่าตัดอย่างเดียว น้อยกว่า 50%15,16 ดังนั้นความหวังที่จะเพิ่มอัตรารอดชีวิตของผู้ป่วย จึงจำเป็นที่จะต้องทราบว่า ความล้มเหลวของการรักษาอยู่ส่วนใดบ้าง เพื่อจะได้วางแผนการรักษาเสริม (adjuvant therapy) หลังจากการทำผ่าตัดแล้วได้อย่างเหมาะสม จากรายงานการศึกษาต่าง ๆ พบว่าการล้มเหลวของการรักษาส่วนใหญ่จะเกิดขึ้นในช่องท้อง โดยตำแหน่งที่พบบ่อยอยู่ที่ตำแหน่งเดิมของมะเร็งปฐมภูมิ, ต่อมน้ำเหลือง, เยื่อบุช่องท้อง (peritoneum) และที่ตับ ซึ่งส่วนมากจะเกิดขึ้นในผู้ป่วยระยะ C2,4 โดยเฉพาะอย่างยิ่งผู้ป่วยที่โรคลุกลามออกนอกชั้น serosa และมีการลุกลามของโรคเข้าต่อมน้ำเหลืองแล้ว (C2, C3) จะมี local, peritoneal และ hepatic failure บ่อย
แม้ว่าจากการศึกษาต่าง ๆ ที่แสดงให้เห็นว่าการให้ postoperative radiation therapy ไปที่ Tumor bed ในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ colon ที่มีอัตราเสี่ยงต่อการกำเริบของโรคเฉพาะที่สูง จะ
พบว่าสามารถลดอุบัติการของ local failure ให้น้อยลงเมื่อเปรียบเทียบกับการทำผ่าตัดอย่างเดียว
ก็ตาม8-12 แต่ผู้ป่วยเหล่านี้ก็ยังมีโอกาสเกิดการกำเริบของโรคบริเวณอื่น ๆ ในช่องท้องตามมาอีก
ส่วนมากจะพบที่ตับและเยื่อบุช่องท้องที่อยู่นอกบริเวณที่ฉายรังสี ซึ่งจากการศึกษาต่าง ๆ รายงาน
ไว้ตั้งแต่ 15% -35%10-12 ดังนั้นจึงถือได้ว่า peritoneal cavity และ liver เป็น high risk of failure
ในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน colon ระยะ C ด้วยเหตุผลนี้จึงทำให้มีการนำรังสีมารักษาร่วมกับ
การทำผ่าตัด โดยฉายรังสีไปทั่วท้องของคนไข้ (whole abdominal irradiation) ซึ่งในการฉายรังสีทั่วท้องนี้สามารถทำได้ 2 วิธีการ คือ
1. Moving-strips technique17
2. Wide open field technique
แต่วิธีการที่นิยมใช้กันในปัจจุบันนี้ คือ wide open-field technique โดยการฉายรังสีครอบคลุมทั่วทั้งท้อง ตั้งแต่ dome of the diaphragm ลงมาจนถึง pelvic floor ทั้งนี้เนื่องจากการศึกษาเปรียบเทียบการฉายรังสีทั้ง 2 วิธี18 พบว่าการใช้ moving-strips technique จะมีผลแทรกซ้อน
ในระยะยาว (Late complication) สูงกว่าคือจะมีท้องเดินเรื้อรัง, ชายปอดอักเสบ, ตับอักเสบ และลำไส้เล็กอุดตัน มากกว่าการฉายรังสีแบบ open field technique ส่วนภาวะแทรกซ้อนระยะเฉียบพลันในการรักษาด้วยรังสีไม่แตกต่างกันคือจะมี อาการคลื่นไส้ อาเจียร ท้องเดิน มีเม็ดเลือดขาวและเกล็ดเลือดต่ำ
มีรายงานการศึกษาการให้ postoperative whole abdominal radiation therapy ซึ่งมีทั้งที่ให้ร่วมกับยาเคมีบำบัดหรือไม่ก็ตามในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน colon ที่อยู่ในระยะ B2 และ C19-23 พบว่ามีอุบัติการการกำเริบของโรคเฉพาะที่ (local failure) 5% – 20% และ abdominal failure
(ซึ่งรวมทั้ง liver และ peritoneum) 13% – 24% นอกจากนี้ยังมีอัตราการรอดชีวิตที่ 5 ปี หลังการรักษาอยู่ระหว่าง 66% – 73%
เนื่องจากผลการศึกษาวิจัยในห้องทดลอง พบว่า 5FU จะเป็นยาที่สามารถเพิ่มประสิทธิภาพของรังสี (radiosensitizer) ให้ดีขึ้น มีการศึกษาที่น่าสนใจที่จะขอกล่าวต่อไปคือ การศึกษาของ The Southwest Oncology Group (SWOG 8572)24 93% ของผู้ป่วยอยู่ในระยะโรค C2 โดยการใช้ 5FU ขนาดยา 200 mg/m2/d โดยให้เป็น continuous infusion ร่วมกันตลอดระยะเวลาของการฉายรังสีแบบ whole abdominal irradiation (Open-field technique) ปริมาณรังสีทั้งหมดที่ให้ 30 Gy ใน 30 fractions โดยให้ปริมาณรังสีวันละ 1 Gy, 5F/wk รวมระยะเวลาการฉายรังสี 6 สัปดาห์ และกั้นรังสีให้ตับได้รังสีรวมทั้งสิ้น 20 Gy ส่วนไตได้รังสีรวมทั้งสิ้น 15 Gy หลังจากนั้นหยุดพัก 1 สัปดาห์ แล้วจึงฉายรังสีเพิ่มเฉพาะที่มะเร็งปฐมภูมิอีก 16 Gy ใน l0 fractions ระยะเวลา 2 สัปดาห์
(l.6 Gy/F) หลังจากฉายรังสีครบแล้วให้ผู้ป่วยหยุดพักการรักษานาน 3 สัปดาห์ แล้วจึงตามด้วยการรักษาโดยให้ 5FU ขนาด l gm/m2/d ติดต่อกัน 4 วัน ในทุก 4 สัปดาห์อีก 9 ชุด จากการติดตามผลการรักษานาน 40 เดือน พบว่ามีการกำเริบของโรคในตับ 19% มีการล้มเหลวของโรคเฉพาะที่เพียง 9.5% และ Peritoneal failure 7% เท่านั้น มีอัตราการปลอดโรค (Disease-free-survival) และอัตราการรอดชีวิต (overall survival) ที่ 40 เดือนเท่ากับ 62% และ 68% ตามลำดับ ซึ่งดีกว่าผลที่ได้จากการศึกษาของ Intergroup trial1 ที่ให้ adjuvant 5FU และ levamisole
Conclusion
มะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน colon ในระยะโรค B3, C2 และ C3 จะมีอัตราเสี่ยงต่อการกำเริบของโรคเฉพาะที่และมีการแพร่กระจายของโรคสูง การให้ adjuvant systemic chemotherapy (5FU และ Levamisole) สามารถเพิ่มอัตราการรอดชีวิตของผู้ป่วยได้ การใช้ postoperative radiation ทำให้อัตราการกำเริบของโรคเฉพาะที่ลดลง (local radiation) และลดอัตราการกำเริบใน peritoneal และตับลงได้ (whole abdominal irradiation)
References
1. NIH Consensus Conference: Adjuvant therapy for patients with colon and rectal cancer. JAMA 264:1444-1450, 1992
2. Gilbert SB: The significant of local tumor failure following abdominoperineal resection. Int J Radiol Oncol Biol Phys 4:801-807, 1976
3. Gunderson LL, Beart RW, O’ Connell MJ: Current issues in the treatment of colorectal cancer. CRC Crit Rev Oncol Hematol 6:223-260, 1987
4. Cass AW, Million RR, Pfaff WW: Pattern of recurrence following surgery alone for adenocarcinoma of the colon and rectum. Cancer 37:2861-2865, 1976
5. Pilipsen SJ, Heihveil M, Quan SHQ, et al: Pattern of pelvic recurrence following definite resections of rectal cancer. Cancer 53:1354-1362, 1984
6. Rao AR, Kagan AR, Chan PM, et al: Pattern of recurrence following curative resection alone for adenocarcinoma of the rectum and sigmoid colon. Cancer 48:1492-1495, 1981
7. Rich T, Gunderson LL, Lew R, et al: Pattern of recurrence of rectal cancer after potentially curative surgery. Cancer 52:1317-1329, l983
8. Mendenhall MW, Million PR, Pfaff WW: Pattern of recurrence in adenocarcinoma of the rectum and rectosigmoid treated with surgery alone : Implications in Treatment planning with
adjuvant radiation therapy Int J Radiat Oncol 9:977-985 1983
9. Pihl E, Hughes SR, Mc Dermott FT, et al: Disease free survival and recurrence after resection of colorectal carcinoma. J Surg Oncol l6:333-34, 1981
10. Willet CG, Tepper JE, Chen AM, et al: Failure patterns following curative resection of colonic carcinoma Ann Surg 200:685-690, 1984
11. Russel AH, Tong D, Dawson LE, et al Adenocarcinoma of proximal colon, Site of initial dissemination and pattern of recurrence following surgery alone. Cancer 53:360-367, 1984
12. Hoskin’s B, Gunderson LL, Dosoretz D, et al : Adjuvant postoperative radiotherapy in carcinoma of the rectum and rectosigmoid. Cancer 55;6l-7l, l985
13. Tepper JE, Cohen AM, Wood WC, et al: Postoperative radiation therapy of rectal cancer: Int Radiat Oncol Biol Phys l3:5-l0, l987
14. Schild SE, Martenson JA, Gunderson LL, et al: Postoperative adjuvant therapy of rectal cancer. Int Radiat Oncol Biol Phys l7:55-62, l989
15. Fisher B, Wolmark N, Rockette H, et al: Postoperative adjuvant chemotherapy or radiation therapy for rectal cancer: Results from NSABP R-01, JNCI 80:2l-29, l988
16. Gastrointestinal Tumor Study Group: Prolongation of the disease-free interval in surgically resected rectal cancer. N Engl J Med 312:l435-l472, l985
17. Gastrointestinal Tumor Study Group : Survival after postoperative combination treatment of rectal cancer. N Engl J Med 3l5:l294-l295, l986
18. Krook JE, Moertel CG, Gunderson LL, et al: Effective surgical adjuvant therapy for high-risk rectal carcinoma. N Engl J Med 324:709-7l5, l99l
19. Gastrointestinal Tumor Study Group: Radiation therapy and fluorouracil with or without semustine for the treatment of patients with surgical adjuvant adenocarcinoma of the rectum.
J Clin Oncol l0:549-557, l992
20. O’Connell M, Wieand H, Krook J, et al: Lack of value for methyl CCNU as a component of effective rectal cancer surgical adjuvant therapy, Interim analysis of intergroup protocol
86-47-5l. Proc ASCD l0:l34, l99l
21. Gunderson LL, Russell AH, Lewellyn HJ, et al: Treatment planning for colorectal cancer: Radiation and surgical techniques and value of small bowel films. Int J Radiat Oncol
Biol Phys ll:l379-l393, l985
22. Gunderson LL, Martenson JA: Cancers of the colon and rectum. Chapter 23, in Levitt S, Khan F, Potish R (eds): Technological Basis of Radiation Therapy (ed2).
Philadelphid, Lea & Febiger, l99l, pp 342-350
23. Gerard A, Buyse M, Nordlinger B, et al: Preoperative radiotherapy treatment in rectal cancer: Final result of a randomized study (EORTC): Am Surg 208:606-6l4, l988
Preoperative Radiotherapy in Rectal Adenocarcinoma
เป็นที่ยอมรับกันโดยทั่วไปแล้วว่า วิธีการรักษาที่ได้ผลดีที่สุดสำหรับมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วนปลาย
(rectum) คือ การทำผ่าตัด ส่วนวิธีการรักษาเสริมอื่น ๆ (adjuvant therapy) ซึ่งอาจจะเป็นการใช้วิธีการฉายรังสี และ/หรือการให้ยาเคมีบำบัดนั้น มีจุดมุ่งหมายเพื่อลดอุบัติการการกำเริบของโรคให้น้อยลง และ เพื่อเพิ่มอัตราการรอดชีวิตของผู้ป่วย นอกจากนี้อาจจะสามารถเปลี่ยนวิธีการทำผ่าตัดแบบ abdomino
perineal resection ซึ่งผลคือผู้ป่วยต้องขับถ่ายอุจจาระทางหน้าท้องอย่างถาวร มาเป็นการทำผ่าตัดแบบ
สงวนหูรูดของทวารหนัก (sphincter – sparing) ซึ่งจะสามารถขับถ่ายอุจจาระออกทางทวารตามปกติ โดยวิธีการรักษาแบบนี้ จะต้องคำนึงถึงผลที่เกิดขึ้นจากการรักษา ทางด้านอัตราการรอดชีวิต, ภาวะแทรกซ้อน, ความสะดวกความยากง่ายและค่าใช้จ่ายที่ต้องใช้ในการรักษาร่วมกันไปด้วย
ต่อไปนี้จะขอกล่าวถึงการฉายรังสีก่อนการทำผ่าตัด (preoperative irradiation) ซึ่งเป็นอีกวิธีการหนึ่งที่ใช้เสริมการรักษาในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน rectum
ในการให้ preoperative irradiation นั้นจะมีข้อดีและข้อเสีย เมื่อเปรียบเทียบกับข้อดีและข้อเสีย
ของการให้ postoperative irradiation ดังแสดงในตารางที่ 1 และ 2 คือ
ตารางที่ 1 Advantages and Disadvantages of Preoperative Irradiation
Advantages
Disadvantages
1. Reduction of tumor size and improved resectabiligy
1. Unnecessary for early tumors or tumors already spread to distant tissues
2. Decreased local-regional tumor recurrence
2. Delay in surgical resection
3. Control of tumor in the lymph nodes
3. May delay in wound healing
4. Decreased viability of tumor cells that may spread at the time of surgery
5. Fewer small bowel adhesions and less late small bowel injury
ตารางที่ 2 Advantages and Disadvantages of Postoperative Irradiation
Advantages
Disadvantages
1. Better selection of patients based on surgical pathologic findings
1. Radiosensitivity of the tumor may be less than the preoperative condition
2. Decreased local-regional tumor recurrence
2. No effect on cells that may spread at the time of surgery
3. Control of residual local-regional tumor
3. No improved resectability of locally unresectable tumors
4. Identification of high-risk areas
4. More small bowel problems because of adhesions and fixed bowel after surgery
มีการศึกษาวิจัยทางคลีนิคเกี่ยวกับการใช้ Preoperative irradiation ในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน rectum ทั้งที่เป็น non-randomized และ randomized trial อยู่มากพอสมควร ซึ่งจากการศึกษาส่วนใหญ่พบว่าการให้ preoperative irradiation สามารถจะลดอุบัติการแพร่กระจายของโรคไปที่ต่อมน้ำเหลืองใกล้เคียงให้น้อยลง มี pathologic complete response ของมะเร็งปฐมภูมิได้ประมาณ 5%-10%
ที่สำคัญคือลดการกำเริบของโรคเฉพาะที่ลงเหลือประมาณ 5%-20% และมีบางรายงานพบว่าสามารถ
เพิ่มอัตราการรอดชีวิตได้ด้วย โดยจะแบ่งกล่าววิธีการของ preoperative irradiation ในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน rectum ดังนี้คือ
Low dose Preoperative Irradiation
การฉายรังสีก่อนการทำผ่าตัดในขนาดที่เรียกกันว่า “Low dose” คือการใช้ปริมาณรังสีรวม
ทั้งหมดน้อยกว่า 30 Gy ซึ่งในระยะเริ่มแรกของการใช้ preoperative radiation ในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่
ส่วน rectum นั้น เริ่มจากการใช้ปริมาณรังสีที่ค่อนข้างต่ำ (<30 Gy) เช่น จากการศึกษาย้อนหลังของ
Memorial Sloan Kettering Hospital1 ตั้งแต่ปี ค.ศ.1939 ถึงปี ค.ศ. 1951 ผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน rectum ที่ฉายรังสีแบบ preoperative radiation ด้วยปริมาณรังสี 2,000 cG y ใน 1 สัปดาห์ แล้วตามด้วย
การทำผ่าตัด พบว่าจะมีอัตราการรอดชีวิตที่ 5 ปีและ 10 ปี ดีกว่าเมื่อเทียบกับการทำผ่าตัดอย่างเดียว
(43% vs 27%) จากผลการศึกษานี้เป็นเหตุทำให้มีการศึกษาเพิ่มเติม แบบ randomized trial ที่ Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC)2 ในระยะเวลาต่อมา โดยการใช้ preoperative radiation ด้วยปริมาณรังสีที่เท่ากัน (2,000 cGy ใน 1 สัปดาห์) แต่ผลที่ได้กลับปรากฏว่า การฉายรังสีก่อนการทำผ่าตัดไม่ได้ประโยชน์ที่ดีขึ้นกว่าการทำผ่าตัดเพียงอย่างเดียว โดยมีอัตราการรอดชีวิตที่ 5 ปี เท่ากับ 52% และ 59% ตามลำดับ
Randomized trial ที่น่าสนใจอีกอันที่ศึกษาจาก The Veteran’s Administration Surgical
Adjuvant Group (VASAG)3 ได้รวบรวมผู้ป่วยจำนวนถึง 700 ราย ที่เป็น adenocarcinoma ของ rectum
และ rectosigmoid colon โดยแบ่งผู้ป่วยเป็น 2 กลุ่มคือ กลุ่มที่ทำผ่าตัดอย่างเดียวและกลุ่มที่ให้ preoperative irradiation โดยให้ปริมาณรังสีที่อุ้ง เชิงกราน 2,000 cGy ในระยะเวลา 2 สัปดาห์ แล้วตามด้วยการทำผ่าตัด พบว่าอัตราการรอดชีวิตที่ 5 ปี นั้นไม่แตกต่างกัน (38.8% และ 48.5%)
นอกจากนี้ก็มีการศึกษาของ The Medical Research Council (MRC) จากประเทศอังกฤษ4 โดยการใช้ low dose preoperative radiation ซึ่งแบ่งผู้ป่วยออกเป็น 3 กลุ่ม คือ กลุ่มที่ 1 ให้ปริมาณรังสี
500 cGy ครั้งเดียว กลุ่มที่ 2 ให้ปริมาณรังสีก่อนทำผ่าตัด 2,000 cGy ใน 2 สัปดาห์ และกลุ่มที่ 3 ทำผ่าตัดอย่างเดียว จากการศึกษานี้ก็เช่นเดียวกัน คือไม่พบว่ามีอัตราการรอดชีวิตที่ดีขึ้นกว่าการทำผ่าตัดเพียงอย่างเดียว มีอัตราการรอดชีวิตที่ 5 ปี 42%, 40 และ 38% ตามลำดับ
ตารางที่ 3 แสดงผลการศึกษาการใช้ low dose preoperative radiation ในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน
rectum และ rectosigmoid ซึ่งจากการศึกษาต่าง ๆ พอจะสรุปในขณะนี้ได้ว่า การใช้ low dose preoperative radiation นั้น สามารถลดอุบัติการกำเริบของโรคเฉพาะที่ลงได้เพียงเล็กน้อย แต่ไม่พบว่าจะมีประโยชน์ในแง่ของการเพิ่มอัตราการรอดชีวิตของผู้ป่วย ดังนั้นจึงไม่แนะนำให้ใช้เป็น routine management ในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน rectum
ตารางที่ 3 Rectal cancer : Results of Low – Dose Preoperative Radiation
Randomized study
Dose(cGy)
5-yr survival RT(%)
5-yr survival Surgery(%)
Rider(5)
500
39
35
MRC(4)
500
42
38
2000
40
38
Sterns et al(MSKCC(2))
2000
52
59
Roswit et al(3)
2500
40
32
Stockholm Trial(6)
2500
40
45
Low dose Preoperative Irradiation
การฉายรังสีก่อนการทำผ่าตัดในขนาดที่เรียกกันว่า “Low dose” คือการใช้ปริมาณรังสีรวม ทั้งหมดน้อยกว่า 30 Gy ซึ่งในระยะเริ่มแรกของการใช้ preoperative radiation ในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่
ส่วน rectum นั้น เริ่มจากการใช้ปริมาณรังสีที่ค่อนข้างต่ำ (<30 Gy) เช่น จากการศึกษาย้อนหลังของ Memorial Sloan Kettering Hospital1 ตั้งแต่ปี ค.ศ.1939 ถึงปี ค.ศ. 1951 ผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน rectum ที่ฉายรังสีแบบ preoperative radiation ด้วยปริมาณรังสี 2,000 cG y ใน 1 สัปดาห์ แล้วตามด้วย การทำผ่าตัด พบว่าจะมีอัตราการรอดชีวิตที่ 5 ปีและ 10 ปี ดีกว่าเมื่อเทียบกับการทำผ่าตัดอย่างเดียว
(43% vs 27%) จากผลการศึกษานี้เป็นเหตุทำให้มีการศึกษาเพิ่มเติม แบบ randomized trial ที่ Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC)2 ในระยะเวลาต่อมา โดยการใช้ preoperative radiation ด้วยปริมาณรังสีที่เท่ากัน (2,000 cGy ใน 1 สัปดาห์) แต่ผลที่ได้กลับปรากฏว่า การฉายรังสีก่อนการทำผ่าตัดไม่ได้ประโยชน์ที่ดีขึ้นกว่าการทำผ่าตัดเพียงอย่างเดียว โดยมีอัตราการรอดชีวิตที่ 5 ปี เท่ากับ 52% และ 59% ตามลำดับ
Randomized trial ที่น่าสนใจอีกอันที่ศึกษาจาก The Veteran’s Administration Surgical Adjuvant Group (VASAG)3 ได้รวบรวมผู้ป่วยจำนวนถึง 700 ราย ที่เป็น adenocarcinoma ของ rectum
และ rectosigmoid colon โดยแบ่งผู้ป่วยเป็น 2 กลุ่มคือ กลุ่มที่ทำผ่าตัดอย่างเดียวและกลุ่มที่ให้ preoperative irradiation โดยให้ปริมาณรังสีที่อุ้ง เชิงกราน 2,000 cGy ในระยะเวลา 2 สัปดาห์ แล้วตามด้วยการทำผ่าตัด พบว่าอัตราการรอดชีวิตที่ 5 ปี นั้นไม่แตกต่างกัน (38.8% และ 48.5%)
นอกจากนี้ก็มีการศึกษาของ The Medical Research Council (MRC) จากประเทศอังกฤษ4 โดยการใช้ low dose preoperative radiation ซึ่งแบ่งผู้ป่วยออกเป็น 3 กลุ่ม คือ กลุ่มที่ 1 ให้ปริมาณรังสี
500 cGy ครั้งเดียว กลุ่มที่ 2 ให้ปริมาณรังสีก่อนทำผ่าตัด 2,000 cGy ใน 2 สัปดาห์ และกลุ่มที่ 3 ทำผ่าตัดอย่างเดียว จากการศึกษานี้ก็เช่นเดียวกัน คือไม่พบว่ามีอัตราการรอดชีวิตที่ดีขึ้นกว่าการทำผ่าตัดเพียงอย่างเดียว มีอัตราการรอดชีวิตที่ 5 ปี 42%, 40 และ 38% ตามลำดับ
ตารางที่ 3 แสดงผลการศึกษาการใช้ low dose preoperative radiation ในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน rectum และ rectosigmoid ซึ่งจากการศึกษาต่าง ๆ พอจะสรุปในขณะนี้ได้ว่า การใช้ low dose preoperative radiation นั้น สามารถลดอุบัติการกำเริบของโรคเฉพาะที่ลงได้เพียงเล็กน้อย แต่ไม่พบว่าจะมีประโยชน์ในแง่ของการเพิ่มอัตราการรอดชีวิตของผู้ป่วย ดังนั้นจึงไม่แนะนำให้ใช้เป็น routine management ในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน rectum
ตารางที่ 3 Rectal cancer : Results of Low – Dose Preoperative Radiation
Randomized study
Dose(cGy)
5-yr survival RT(%)
5-yr survival Surgery(%)
Rider(5)
500
39
35
MRC(4)
500
42
38
2000
40
38
Sterns et al(MSKCC(2))
2000
52
59
Roswit et al(3)
2500
40
32
Stockholm Trial(6)
2500
40
45
High Dose Preoperative Irradiation
คือการฉายรังสีในขนาดที่ > 4,000 cGy ขึ้นไป ซึ่งขนาดของรังสีที่ให้แต่ละครั้งจะอยู่ระหว่าง
180-200 cGy ในทางทฤษฏีแล้ว ปริมาณรังสีขนาดนี้จะสามารถทำให้ก้อนเนื้อมะเร็งมีขนาดเล็กลง และกำจัด microscopic cancer cell ที่อยู่ในต่อมน้ำเหลือง ตลอดจนเซลล์มะเร็งขนาดเล็ก ๆ ที่อยู่ลึกในอุ้งเชิงกรานที่การทำผ่าตัดเข้าไม่ถึง อันเป็นความหวังใหม่ว่าจะทำให้มีการควบคุมโรคเฉพาะที่และอัตรา
การรอดชีวิต ที่ดีขึ้นกว่าการใช้ low dose หรือ moderate dose preoperative irradiation
มีรายงานการศึกษาทั้งที่เป็น nonrandomized and randomized studies (ตารางที่ 5) ที่แสดงถึงประโยชน์ของการใช้ high dose preoperative radiation โดยเฉพาะในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน rectum
ที่เป็น “unfavorable” cancers คือกลุ่มที่มีการลุกลามของมะเร็งออกนอกผนังของลำไส้ มะเร็งเกาะติดกับ
อวัยวะข้างเคียงและ/หรือมีการแพร่กระจายของมะเร็งเข้าสู่ต่อมน้ำเหลือง (ตารางที่ 6) เช่น การศึกษาของ Stevens และ Colleagues11 ที่ The University of Oregon ผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน rectum ที่เป็นกลุ่ม unfavorable โดยการฉายรังสีขนาด 5,000-6,000 cGy ในระยะเวลา 5-8 สัปดาห์ แล้วตามด้วยการทำผ่าตัดหลังจากฉายรังสีแล้ว 4-7 สัปดาห์ พบว่าอัตราการรอดชีวิตหลังการรักษาที่ 5 ปี เท่ากับ 53% เมื่อเทียบกับ 38% ในกลุ่มที่ทำผ่าตัดอย่างเดียว หรือจากการรายงานของ Mendenhall12 et al ที่ The University of Florida โดยการใช้ preoperative irradiation ด้วยปริมาณรังสีขนาด 4,500 cGy ในระยะเวลา 5 สัปดาห์ (l80 cGy/fraction) พบว่าไม่มีเซลล์มะเร็งหลงเหลืออยู่เลยในเนื้อเยื่อที่ทำผ่าตัดออกมาถึง 11% และอุบัติการของการลุกลามของมะเร็งไปที่ต่อมน้ำเหลือง (positive pelvic lymph node) ก็ลดลงครึ่งหนึ่ง (l9% VS 38%) เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ทำผ่าตัดอย่างเดียว นอกจากนี้ อุบัติการของการกำเริบของโรคเฉพาะที่และอัตราการรอดชีวิตที่ 5 ปี เท่ากับ 8% VS 29% (P=0.0l5) และ 71% VS 41% (P=0.008) เมื่อเทียบกับการทำผ่าตัดอย่างเดียวตามลำดับ และที่สำคัญไม่พบว่ามีภาวะแทรกซ้อนชนิดเฉียบพลัน ในผู้ป่วยที่ได้รับการฉายรังสีก่อนการทำผ่าตัด
จากการศึกษาต่าง ๆ เหล่านี้ เป็นที่ปรากฏแน่ชัดแล้วว่าประโยชน์ของการใช้ High dose preoperative radiation ก็คือการลดอุบัติการของการกำเริบของโรคในอุ้งเ ชิงกราน และอาจจะมีผลต่อการเพิ่มอัตราการมีชีวิตรอดของผู้ป่วย โดยเฉพาะอย่างยิ่งในกลุ่มผู้ป่วยที่เป็น fixed rectal cancer และ distal rectal cancer
ตารางที่ 5 Results of High-Dose Preoperative Radiation in Rectal cancer
Study
Dose(Gy)
Local recur, RT(%)
Local recur, Surgery(%)
5-yr survival, RT(%)
5-yr survival, Surgery(%)
Mendenhall(12)
45
8
29
71
41
Fortier(14)
45
16
40
52
48
Stevens et al(11)
50-60
0
18
53
38
Kodner et al(15)
45
2
24
86
–
Mohiuddin et al(16)
45-60
15
36
72
–
Kligerman(13)
45
–
–
41
25
ตารางที่ 6 Clinical Evaluation of Cancer of the Rectum
Favorable
Unfavorable
Tumor size
<4cm
>= 4cm
Stage
<4cm
>= B2
Fixation
Mobile
Fixed
Ulceration
Absent
Present
Lymph nodes
Absent
Present
Histology
Differentiated
Undifferentiated
Randomized study ที่รายงานโดย Kligerman et al13 ซึ่งเปรียบเทียบการให้การฉายรังสี ขนาด 4,500 cGy ในระยะเวลา 5 สัปดาห์ ก่อนการทำผ่าตัด กับกลุ่มที่ทำผ่าตัดอย่างเดียว พบว่ากลุ่มที่ได้รับการฉายรังสี จะมีอัตราการรอดชีวิตที่ 5 ปี 41% เทียบกับ 25% ในกลุ่มที่ทำผ่าตัดอย่างเดียว
High-Dose Radiation and Sphincter Preservation
ในปลายปี ค.ศ. 1970 ได้มีการใช้เครื่องมือหรืออุปกรณ์ ที่เรียกว่า Endoluminal stapling devices มาใช้ในการทำผ่าตัดมะเร็งลำไส้ส่วน mid และ distal rectum เพื่อเป็นการสงวนหูรูดของทวารหนักเอาไว้ (sphincter preservation techniques) ระยะเวลาหลายปีที่ผ่านมาศัลยแพทย์เชื่อว่าการผ่าตัด มะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วนปลาย จะต้องมีขอบเขตอย่างน้อย 5 เซ็นติเมตร จากตัวมะเร็งปฐมภูมิจึงจะเพียงพอที่จะลดอุบัติการกำเริบของโรคเฉพาะที่จากการแพร่กระจายของโรคไปตามผนังของลำไส้ใหญ่ (intramural spread) แต่ในระยะหลังนี้มีเอกสารและข้อมูลต่าง ๆ ที่บ่งบอกว่าขอบเขตอย่างน้อย 2 เซ็นติ-เมตร อาจจะเพียงพอที่จะป้องกัน intramural spread ได้ 17,18 นอกจากนี้เป็นที่ยอมรับกันว่าการใช้
High-Dose preoperative radiation นั้น สามารถที่จะทำลาย microscopic tumor ที่มีการแพร่กระจายไปตามผนังลำไส้ใหญ่ได้ ซึ่งมีผลทำให้สามารถลดความยาวของลำไส้ใหญ่ส่วนปลายที่จะต้องผ่าตัดออกตามปกติได้ ฉะนั้นวิธีการนี้จึงเป็นวิธีการหนึ่งของการทำผ่าตัดแบบ sphincter-preservation
ปริมาณรังสีที่นิยมใช้ ส่วนมากจะอยู่ระหว่าง 4,500-5,500 cGy ในระยะเวลา 5-6 สัปดาห์ และจะตามด้วยการทำผ่าตัดหลังจากฉายรังสีครบแล้ว 4-6 สัปดาห์ จากการศึกษาจากสถาบันต่าง ๆ16,19-23 โดยการใช้ High-dose preoperative radiation และตามด้วยการทำผ่าตัดแบบ sphincter preservation นั้น พบว่ามีอัตราการกำเริบของโรคเฉพาะที่ประมาณ 10-20% และมีอัตราการรอดชีวิตอยู่ระหว่าง 70-80% และพบว่า 90% ของการทำงานของหูรูดของทวารหนักอยู่ในเกณฑ์ที่ดี
Toxicity
ในการใช้ Low dose preoperative radiation นั้น ไม่พบว่ามีการเพิ่มภาวะแทรกซ้อนจากการทำผ่าตัด ทั้งในระยะเฉียบพลันและระยะเรื้อรังแต่อย่างใด สำหรับการใช้ High dose preoperative
radiation นั้น ไม่พบว่าจะเพิ่มความลำบากในการทำผ่าตัด7,12,15 แต่สิ่งที่อาจจะเป็นปัญหา คือ มีหลายการศึกษารายงานว่ามีการสมานตัวของแผลผ่าตัดบริเวณหน้าท้องและบริเวณฝีเย็บติดช้ากว่าปกติ 7,24 และการสมานตัวของแผลผ่าตัดจะช้ามากขึ้นถ้าทำการผ่าตัดทันทีหลังจากฉายรังสีครบแล้ว หรือการใช้ปริมาณรังสีต่อครั้งสูง (high doses per fraction)
ในระยะแรกเริ่มของการศึกษาการใช้ Preoperative radiation นั้น พบว่ามีภาวะแทรกซ้อนจากการไม่ติดของแผลบริเวณที่ตัดต่อลำไส้สูง แต่ในระยะต่อมาอุบัติการดังกล่าวเกิดขึ้นน้อยลงอย่างมาก
ทั้งนี้เนื่องจากการใช้ลำไส้ใหญ่ส่วนต้นที่ไม่ถูกรังสีมาต่อกับลำไส้ใหญ่ส่วนปลายที่ถูกรังสี หรืออาจจะทำ Colostomy ไว้ชั่วคราว เพื่อช่วยลดปัญหาแทรกซ้อนของการตัดต่อลำไส้ โดยทั่วไปแล้วในปัจจุบันนี้จากการศึกษา preoperative radiation ไม่พบว่ามีภาวะแทรกซ้อนอันใดที่สูงขึ้น เมื่อเทียบกับการทำผ่าตัดอย่างเดียว
Preoperative radiation and chemotherapy
เนื่องจากผลการศึกษาของการใช้ adjuvant postoperative radiation ร่วมกับ chemotherapy ในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน rectum ที่เป็น randomized trial25,26 แสดงให้เห็นว่าสามารถลดอัตราการกำเริบของโรคเฉพาะที่ลง และยังเพิ่มอัตราการปลอดโรคและอัตราการรอดชีวิตของผู้ป่วยได้ ทำให้มีการศึกษาการใช้ preoperative radiation ร่วมกับ chemotherapy ทั้งนี้โดยอาศัยข้อดีของการให้ preoperative radiation ที่เหนือกว่า postoperative radiation ดังที่เคยกล่าวมาแล้วข้างต้น คือการใช้ preoperative radiation จะช่วยลดการลุกลามของโรคในขณะทำการผ่าตัดลงได้ และเซลล์มะเร็งจะมีความไวต่อรังสีที่ดีกว่า เนื่องจากมีเลือดและอ๊อกซิเจนมาเลี้ยงมากกว่า เพิ่มโอกาสในการทำผ่าตัดได้ง่ายขึ้น หรือเปลี่ยนสภาพ
จากที่ผ่าตัดไม่ได้ ทำให้สามารถผ่าตัดออกได้ นอกจากนี้อาจจะทำการผ่าตัดแบบ sphincter sparing ให้กับผู้ป่วย ทำให้ผู้ป่วยรายนั้น ๆ มีคุณภาพชีวิตที่สมบูรณ์ขึ้น และพบว่าจะมีภาวะแทรกซ้อนต่อลำไส้เล็กลดลง เนื่องจากไม่มีลำไส้เล็กมาติดอยู่ในอุ้งเชิงกรานขณะฉายรังสี และประการสำคัญคือ พบว่ายาเคมีบำบัดโดยเฉพาะ 5FU สามารถเพิ่มประสิทธิภาพของรังสีในการทำลายเซลล์มะเร็ง27,28 จึงทำให้มีการนำวิธีการนี้มาใช้ แต่เนื่องจากการศึกษานี้เพิ่มเริ่มในระยะไม่กี่ปีหลังนี้เอง จึงทำให้มีประสบการณ์จำกัด เช่น การศึกษาของ Wong et al,29 Haghbin et al,30 Frykholm et al31 ซึ่งส่วนใหญ่ใช้ bolus 5FU based chemotherapy ร่วมกับการฉายรังสี 40-45 Gy ก่อนการทำผ่าตัด นอกจากนี้ก็มีการศึกษาของ EORTC32 ซึ่งเป็น randomized study ในผู้ป่วย 247 ราย ที่เป็นมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน rectum ที่สามารถทำผ่าตัดออกได้ โดยการใช้การฉายรังสีก่อนการทำผ่าตัดร่วมกับยาเคมีบำบัด 5FU (375 mg/m2 bolus day 1-4) เปรียบเทียบกับการฉายรังสีอย่างเดียวก่อนการทำผ่าตัด แต่ปริมาณรังสีที่ใช้ในการศึกษานี้ใช้เพียง 3,450 cGy และ 230 cGy/fraction และเว้นช่วงระยะเวลาทำผ่าตัดเพียง 2 สัปดาห์ ซึ่งไม่ถือว่าเป็นการรักษาตามแบบปกติธรรมดา (unconventional) ที่โดยทั่วไปแนะนำให้ใช้ปริมาณรังสีตั้งแต่ 4,500 cGy ขึ้นไป (180-200 cGy/fraction) ในระยะเวลา 5-6 สัปดาห์ และมีช่วงห่างระหว่างการฉายรังสีกับการทำผ่าตัด 4-6 สัปดาห์ ซึ่งผลการศึกษานี้ ไม่พบมีความแตกต่างในการควบคุมโรคเฉพาะที่ อย่างไรก็ตามผู้ป่วยกลุ่มที่ได้รับการรักษาทั้งการฉายรังสีและเคมีบำบัดร่วมกันก่อนทำการผ่าตัดพบว่ามีการแพร่กระจายของโรคไปที่ตับ
ลดลง (8% VS 18%) แต่ไม่พบว่ามีประโยชน์ต่อการเพิ่มอัตราการรอดชีวิตของผู้ป่วย
จากความเชื่อที่ว่าการใช้ continuous infusion ของ 5FU อาจจะได้ประโยชน์มากกว่าการใช้ bolus 5FU33 Rich34 จากสถาบัน M.D. Anderson Hospital จึงได้ทำการศึกษาเปรียบเทียบการฉายรังสี
4,500 cGy/25 fraction ในระยะเวลา 5 สัปดาห์ ร่วมกับการใช้ continuous infusion ของ 5FU (250 mg/m2/d) ตลอดช่วงระยะเวลาของการฉายรังสี แล้วจึงตามด้วยการทำผ่าตัด ซึ่งกำลังรวบรวมผลการศึกษาอยู่ และคงจะทราบคำตอบในช่วงเวลาอันใกล้นี้ นอกจากนี้ยังมีการศึกษาจาก MSKCC35,36 ที่ใช้การฉายรังสีร่วมกับ 5FU และ low-dose leucovorin ก่อนทำผ่าตัด ซึ่งพบว่ามีการตอบสนองอย่างสมบูรณ์ (complete response) ถึง 19% และทำให้มีอัตราการทำผ่าตัดออกได้หมด 100% แต่สิ่งที่สำคัญอีกอย่างคือพบมีภาวะแทรกซ้อนจากการรักษาที่เป็น grade 3 toxicity ทั้งหมด 20% ที่พบบ่อยคือ ท้องเสีย (diarrhea), ปวดท้องปวดเบ่งรุนแรง (tenesmus) และผิวหนังเปื่อยแดง (erythema) จากข้อมูลต่าง ๆ ที่มีอยู่ในปัจจุบัน ชี้แนะว่าการฉายรังสีร่วมกับการใช้ยาเคมีบำบัดก่อนทำการ
ผ่าตัด จะเพิ่มโอกาสของการทำผ่าตัดอย่างสมบูรณ์ (complete resection) ซึ่งจะเป็นประโยชน์อย่างมากในผู้ป่วยที่มาพบแพทย์ในภาวะที่ไม่สามารถทำผ่าตัดได้ตั้งแต่เริ่มแรก ซึ่งเป็นผลจากการที่มีการตอบสนองที่ดีของการรักษาก่อนการทำผ่าตัด และพบอุบัติการของการแพร่กระจายไปที่ต่อมน้ำเหลืองลดลง ทำให้มีการควบคุมโรคเฉพาะที่ได้ดีขึ้น แต่อัตราการรอดชีวิตนั้นยังไม่สามารถบอกได้แน่ชัด ซึ่งยังคงต้องมีการติดตามผลการศึกษาต่อไป
Combined Pre and Postoperative Radiation
มีหลายสถาบันที่เลือกใช้การฉายรังสีก่อนการทำผ่าตัด โดยใช้แบบ low dose คือให้ปริมาณรังสี
500-2,000 cGy แล้วจึงทำการผ่าตัด หลังจากนั้นก็จะให้การฉายรังสีเพิ่มเติมอีกแบบ High dose postoperative radiation ถ้าพบว่าผู้ป่วยดังกล่าวเป็นกลุ่มซึ่งมีอัตราเสี่ยงต่อการกำเริบของโรคเฉพาะที่สูง
(stage B2 และ C) ที่ The Thomas Jefferson University Hospital37 ได้ใช้การฉายรังสีก่อนการทำผ่าตัดด้วย low dose ปริมาณรังสี 500 cGy เพียงครั้งเดียว และตามด้วยการฉายรังสีหลังจากทำการผ่าตัดแล้วอีก 4,500 cGy พบว่าผู้ป่วยมีอัตราการรอดชีวิต 5 ปี หลังรักษา 91% ในระยะ A และ B1, 72% ในระยะ B2 และ C ซึ่งสูงกว่าผู้ป่วยที่รักษาโดยใช้การฉายรังสีแบบ low dose ก่อนการทำผ่าตัดหรือทำผ่าตัดอย่างเดียว โดยพบว่ามีอัตราการรอดชีวิตที่ 5 ปี เท่ากับ 52% และ 34% ตามลำดับ นอกจากนี้ยังมีรายงานจาก MGH38 และ MSKCC39 ที่ทำการศึกษาเช่นเดียวกัน แล้วปรากฏว่าสามารถเพิ่มอัตราการรอดชีวิตของผู้ป่วย หรือการศึกษาจาก RTOG/ECOG40 ที่เป็น randomized study โดยเปรียบเทียบการใช้ combined pre และ postoperative radiation เช่นกับที่ Jefferson ใช้อยู่ กับการฉาย
รังสีหลังผ่าตัดอย่างเดียว ซึ่งผลในระยะเบื้องต้นที่ 3 ปี พบว่ามีอัตราการควบคุมโรคเฉพาะที่ดีขึ้น 10% คือ 79% และ 69% ตามลำดับ แต่ไม่มีความแตกต่างของอัตราการแพร่กระจายของโรค (distant metastasis) และมีอัตราการรอดชีวิตที่ดีขึ้น (75% VS 68%) แต่ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ อย่างไรก็ตามคงจะต้องติดตามผลการรักษาต่อไปให้ยาวนานขึ้น เพื่อที่จะสามารถยืนยันให้แน่ชัดว่ามีประโยชน์ต่อทั้งการควบคุมโรคเฉพาะที่และอัตราการรอดชีวิตอย่างใดหรือไม่
The Thomas Jefferson University Hospital (TJUH) ได้มีการเสนอแนวทางการรักษามะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน rectum ที่น่าสนใจ โดยมีการจัดแบ่งผู้ป่วยออกตาม clinical staging ดังแสดงในตารางที่ 7 โดยให้ความสำคัญของก้อนมะเร็งนั้น ว่ามีการเคลื่อนที่หรือเกาะติดกับอวัยวะข้างเคียง (mobility/fixation)
เป็นตัวบ่งชี้ที่สำคัญทางคลีนิคว่าจะเลือกใช้วิธีการฉายรังสีแบบใดและให้ปริมาณรังสีสูงมากน้อยเพียงใด
ซึ่งได้แสดงดังรูปที่ 1
โดยที่ผู้ป่วยซึ่งจัดอยู่ในกลุ่มที่ดี (favorable) คือตัวมะเร็งไม่เกาะติดกับอวัยวะอื่นและมีการเคลื่อนตัวของก้อนมะเร็งได้ทุกทิศทาง กลุ่มนี้จะใช้การฉายรังสีแบบ low dose ก่อนการทำผ่าตัดโดยใช้ปริมาณรังสี 500 cGy เพียงครั้งเดียว แล้วตามด้วยการทำผ่าตัดทันที ซึ่งจะไม่ทำให้มีการเปลี่ยนแปลงระยะของโรค และบางคนเชื่อว่าจะทำให้ความรุนแรงของมะเร็งลดน้อยลง โอกาสที่มะเร็งจะมีการแพร่กระจายขณะทำผ่าตัดก็จะลดลงด้วย และถ้ารายงานของผลชิ้นเนื้อว่าเป็นระยะ Dukes’A และ B1 ก็ไม่ต้องให้การรักษาเพิ่มเติม แต่ถ้าหากเป็นระยะ Dukes’B2 และ C ก็พิจารณาให้การฉายรังสีเพิ่มอีก 4,500 cGy ในระยะเวลา 5 สัปดาห์ (selective postoperative radiation)
ตารางที่ 7 Clinical Classification of Rectal Cancer (TJUH)
Stage I
Mobile
Free movement in all direction
Stage II
Partially fixed
Movable in at least one direction
Stage III
Fixed
Immovable in any direction due to fixation or perforated, obstructed, deeply ulcerated
Stage IV
Frozen pelvs
Invasion of pelvic ide walls and/or sacrum-unresectable
รูปที่ 1 Thomas Jefferson University Hospital schema for management of rectal cancer
Conclusion
การฉายรังสีก่อนการทำผ่าตัดด้วย low dose radiation (< 3,000 cGy) นั้นไม่พบว่ามีประโยชน์ต่อการ ลดอัตราการกำเริบของโรคเฉพาะที่ และอัตราการรอดชีวิตของผู้ป่วยแต่อย่างใด
ในปัจจุบันนี้ การฉายรังสีก่อนการทำผ่าตัดด้วย high dose (> 4,000 cGy) ซึ่งส่วนมากนิยมใช้ปริมาณรังสีประมาณ 4,500 cGy ในระยะเวลา 5 สัปดาห์ และเว้นช่วงเวลา 4-6 สัปดาห์แล้วจึงทำการผ่าตัด พบว่าจะ
สามารถลดอัตราการกำเริบของโรคเฉพาะที่ลง และมีบางรายงานพบว่าสามารถเพิ่มอัตรารอดชีวิตของผู้ป่วย นอกจากนี้ในบางกรณียังสามารถทำการผ่าตัดแบบสงวนหูรูดของทวารหนัก (sphincter-sparing surgical resection) ไว้ได้ ทำให้ผู้ป่วยมีคุณภาพชีวิตที่ดีขึ้น ส่วน combined-modality ที่ใช้ การฉายรังสีร่วมกับยาเคมีบำบัดก่อนการทำผ่าตัด ก็เป็นอีกวิธีการ หนึ่งที่เริ่มมีการนำเข้ามาใช้ในการรักษามะเร็งลำไส้ใหญ่ แต่ยังอยู่ในขั้นตอนการเลือกชนิดของยา ขนาดของยาที่จะใช้ ตลอดจนวิธีการบริหารยาที่จะให้ร่วมกับการฉายรังสี ดังนั้นจึงยังคงต้องรอผลของการศึกษา วิจัยอีกระยะหนึ่ง
References
1. Quan SHQ, Deddish MR, Stearns MW: The effect of preoperative roentgen therapy
upon the l0-and 5-year results of the surgical treatment of cancer of the rectum.
Surg Gynecol Obstet lll:507-508, l960
2. Stearns MW, Deddish MR, Quan SH, et al: Preoperative roentgen therapy for cancer
of rectum and rectosigmoid. Cancer 37:2866-2874, 1974
3. Roswit B, Higgins GA, Keehn RJ: Preoperative irradiation for carcinoma of the
rectum and rectosigmoid colon. Report of a National Veterans Administration
randomized study. Cancer 35:1597-1602, 1975
4. Third Report of the MRC Trial: Clinico-Pathological features of prognostic signifi
cance in operable rectal cancer in 17centres in the U.K. Brit J Surg 50:435-442, 1984
5. Rider WD, Palmar JA, Mahoney LJ, et al: Preoperative irradiation in operable cancer
of the rectum : Report of the Toronto trial. Cancer J Surg 20:335-338, 1977
6. Stockholm Rectal Cancer Study Group. Short term preoperative radiotherapy for
adenocarcinoma of the rectum. Am J Clin Oncol l0:369-375, 1987
7. Gerard A, Buyse M, Nordlinger B, et al: Preoperative radiotherapy as adjuvant
treatment in rectal cancer : Final results of a randomized study of the European
Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Ann Surg 208:606
-6l4 l899
8. Reis Neto JA, Quilici FA, Reis JA JR: A Comparison of non-preoperative vs
preoperative radiotherapy in rectal carcinoma : A l0 year randomized trial.
Dis Colon Rectum 32:702-7l0, l989
9. Higgins GA, Humphrey EQ, Dwight RW, et al: Preoperative radiation and surgery
for cancer of the rectum : Veterans Administration Surgical Oncology Group Trial II.
Cancer 58:352-359, l986
10. Wassif-Boulis S: The role of pre-operative adjuvant therapy in management of
borderline operability of rectal cancer. Clin Radiol 33:353-358, l982
11. Stevens KR, Allen CV, Fletcher WS: Preoperative radiotherapy for adenocarcinoma
of the rectosigmoid. Cancer 37:2866-2874, l976
12. Mendenhall WM, Million RR, Bland KI, et al: Preoperative radiation therapy for
Clinically resectable adenocarcinoma of the rectum. Ann. Surg 202:2l5-222, l985
13. Kligerman MM, Urdaneta N, Knowlton A, et al: Preoperative irradiation of
rectosigmoid carcinoma including its regional lymph nodes. Am J Roentgenol Radia
Ther Nucl Med ll4:498-503, l972
14. Fortier GA, Constable WC, Meyers H, et al: Preoperative radiation therapy for
rectal cancer an effective therapy inneed of a clinical trial. Arch of Surg l2l:l380-l385,
l989
15. Kodner JJ, Shemish EI, Fry RD, et al: Preoperative Radiation for Rectal Cancer.
Ann Surg 209:l94-l99, l989
16. Mohiuddin M, Marks G: High dose preoperative radiation for cancer of the rectum
Thomas Jefferson University experience l976-l988. Int J Radiat Oncol Biol Phys
20:37-43, l99l
17. Weese JL, O’Grady MG, Ohevey FD: How long is the 5 cm margin? Surg Gynecol
Obstet l63 : l0l-l03, l986
18. Williams NS, Dixon MF, Johnston D: Reappraisal of the 5 cm rule of distal excision
for carcinoma of the rectum: A study of distal intramural spread and of patients’
survival. Br J Surg 70:l50-l54, l983
19. Berard P, Papillon J: Role of pre-operative irradiation for anal preservation in
cancer of the low rectum. World J Surg l6:502-509, l992
20. Roberson SH, Heron HC, Kerman HD, et al: Is anterior resection of the rectosigmoid
safe after preoperative radiation? Dis Colon Rectum 28:254-259, l985
21. Friedmann P, Garb JL, Mc Cabe DP, et al: Intestinal anastomosis after preoperative
radiation therapy for carcinoma of the rectum. Surg Gynecol Obstet 164:257-260,
1987
22. Marks G, Mohiuddin M, Mason L, et al: High dose preoperative radiation therapy
as the key to extending sphincter-preservation surgery for cancer of the distal rectum.
Surg Oncol Clin North Am l:7l-86, l992
23. Minsky BD, Cohen AM, Enker WE, et al: Phase I/II trial of preoperative radiation
therapy and coloanal anastomosis in distal invasive resectable rectal cancer.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 23:387-392, l992
24. Pahlman L, Glimelins B: Pre-or postoperative radiotherapy in rectal and rectosigmoid
carcinoma: Report from a randomized multicenter trial. Ann Surg 2ll:l87-l95, l990
25. Krook JE, Moertel CG, Gunderson LL, et al: Effective surgical adjuvant therapy for
high risk rectal carcinoma. N Engl J Med 324:709-7l5, l99l
26. Gastrointestinal Tumor Study Group. Survival after postoperative combination
treatment of rectal cancer. N Engl J Med 3l5:l294-l295, l986
27. Byfield JE, Frankel SS, Hoenback CL, et al: Phase I and pharmacological study of
72 hour infused and hyperfractionated cyclical radiation. Int J Radiat Oncol Biol
Phys ll:79l-800, l985
28. Rotman M, Aziz H: Concomitant Continuous infusion chemotherapy and radiation.
Cancer 65:825-835, l990
29. Wong CS, Cummings BJ, keane JJ, et al: Combined radiation therapy, Mitomycin-C
and 5-fluorouracil for locally recurrent rectal carcinoma : Result of a pilot study.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2l:l29l-l296, l99l
30. Haghbin M, Sischy B, Hinson J: Combined modality therapy in poor prognostic
rectal adenocarcinoma. Radiother Oncol l3:75-8l, l988
31. Frykolm G, Glimelius B, Pahlman L: Preoperative irradiation with and without
chemotherapy (MFL) in the treatment of primary non-resectable adenocarcinoma
of the rectum : Result from two consecutive studies. Eur J Clin Oncol ll:l535-l54l,
l989
32. Boulis-Wassif S, Gerard A, Loygue J, et al: Final results of a randomized trial on
the treatment of rectal cancer with preoperative radiotherapy alone or in combination
with 5-fluorouracil, followed by radical surgery. Cancer 53:l8ll-l8l8, l984
33. Byfield JE: Useful interaction between 5-FU and radiation in man : 5-FU as a
radiosensitizer, in Hill BT, Belamy AS (eds) : Antitumor Drug-Radiation Interactions.
Boca Raton. Florida, CRC Press, l900, P87.
34. Rich TA: Chemoradiation for gastrointestinal cancer. Front Radiat Ther Oncol
26:ll5-l30, l992
35. Minsky BD, Cohon AM, Enker W, et al: Preoperative 5FU, low dose leucovorin,
and concurrent radiation therapy for rectal cancer. Proc ASCO l2:l94, l993
36. Minsky BD, Cohen AM, Kemeny N, et al: Pre-operative 5FU, and low dose
leucovorin and sequential radiation therapy for unresectable rectal cancer.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 25:82l-827, l993
37. Mohiuddin M, Derdel J, Marks G, et al: Results of adjuvant radiation therapy
in cancer of the rectum. Thomas Jefferson University Hospital Experience.
Cancer 55:350-353, l985
38. Gunderson LL, Dosorety D, Blitzer DH, et al: Low dose preoperative irradiation
surgery and elective postoperative irradiation for resectable rectal and rectosigmoid
carcinoma. Cancer 52:446-45l, l983
39. Shank B, Enker W, Santant J, et al: Local control with preoperative radiotherapy
alone versus “Sandwich” radiotherapy for rectal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol
Phys l3:lll-ll5, l987
40. Sause W, Martz K, Noyes D, et al: RTOG 8l-l5 ECOG 83-23 Evaluation of
preoperative radiation therapy in operable rectal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol
Phys l9(5l):l79, l990 (abstr)
ในการรักษามะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน rectum ที่เป็น locally advanced มักพบปัญหาคือไม่สามารถทำการผ่าตัดมะเร็งออกได้ หรือผ่าตัดมะเร็งออกได้ไม่หมด บางครั้งแม้ทำผ่าตัดออกได้หมด ก็พบว่ามีอัตราการกำเริบของโรคกลับมาใหม่สูง นอกจากนี้ก็ยังมีความเข้าใจที่ไม่ตรงกันของคำว่า “Locally Advanced Rectal Cancer” บางคนให้ความหมายว่า คือ ภาวะที่มะเร็งได้ลุกลามออกมานอกผนังของลำไส้ใหญ่ บางคนก็หมายถึงมะเร็งที่มีการลุกลามมากจนไม่สามารถทำผ่าตัดออกได้ แต่ก็มีกลุ่มผู้ทำงานที่ได้เสนอคำจำกัดความที่น่าสนใจของ Locally advanced cancer ไว้ว่า
คือมะเร็งที่อยู่ในภาวะที่ไม่สามารถทำผ่าตัดออกได้หมด มักจะต้องมีมะเร็งหลงเหลืออยู่ไม่มากก็น้อยในบริเวณที่ทำผ่าตัดนั้น ในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ rectum ที่เป็น locally advanced นั้น มักจะมีมะเร็งไปเกาะติดกับกระดูกเชิงกราน กระดูก sacrum ต่อมลูกหมากในผู้ป่วยชาย หรือลุกลามเข้าไปในช่องคลอดในผู้ป่วยหญิง เป็นต้น ซึ่งตำแหน่งต่าง ๆ เหล่านี้ไม่สามารถที่จะทำการผ่าตัดมะเร็งออกได้หมดโดยง่าย
ในอดีตที่ผ่านมา การรักษาผู้ป่วยที่เป็น locally advanced ของมะเร็งลำไส้ใหญ่ rectum ก็แตกต่างกัน โดยผู้ป่วยบางรายก็ได้รับการทำผ่าตัดออกแบบไม่สมบูรณ์ (incomplete resection) แต่เพียงอย่างเดียว ในขณะที่บางรายก็ได้รับการฉายรังสีแต่เพียงอย่างเดียว หรือบางรายก็ได้รับการทำผ่าตัดร่วมกับการฉายรังสี ซึ่งมีทั้งที่ฉายรังสีก่อนหรือหลังจากการทำผ่าตัด แต่วิธีการที่ดูว่าจะนิยมใช้กันมากคือ การให้การฉายรังสีก่อนเพื่อทำลายก้อนมะเร็งให้สลายตัวลง จึงตามด้วยการทำผ่าตัดแบบสมบูรณ์ (complete resection) ซึ่งวิธีการนี้ทำกันหลายสถาบัน1-3 และพบว่าผลที่ได้เป็นประโยชน์ต่อผู้ป่วย ประมาณ 50-75% ของผู้ป่วย สามารถที่จะทำผ่าตัดออกได้หมด หลักจากให้การฉายรังสีก่อน โดยพบว่ามีอัตราการรอดชีวิต 5 ปีหลังการรักษา ประมาณ 25% แต่อย่างไรก็ตามก็ยังมีอัตราการกำเริบของโรคเฉพาะที่เกิดขึ้น 40-75% ในกลุ่มที่แม้จะใช้ทั้งการฉายรังสีและการทำผ่าตัดร่วมกันก็ตาม จะเห็นว่าปัญหาการกำเริบของโรคเฉพาะที่จึงยังเป็นปัญหาสำคัญที่สร้างความทุกข์ทรมานและคร่าชีวิตผู้ป่วย ดังนั้นการหาวิธีการรักษาโรคเฉพาะที่ที่มีประสิทธิภาพและก้าวร้าวมากขึ้น น่าจะเพิ่มการควบคุมโรคเฉพาะที่ได้ดีขึ้น และอาจจะช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิตได้ยาวนานขึ้นด้วย ในด้านการทำผ่าตัดคงจะทำได้ลำบาก ดังนั้นส่วนใหญ่จึงมาเน้นการใช้การฉายรังสี โดยพยายามเพิ่มปริมาณรังสี (radiation boost) ไปเฉพาะตรงตำแหน่งที่มีมะเร็งหลงเหลืออยู่ หรือตำแหน่งที่มีโอกาสเกิดการกำเริบของโรคสูง
การฉายรังสีในขณะทำผ่าตัด (Intraoperative radiation therapy IORT)
การฉายรังสีด้วยวิธีการนี้ ข้อมูลส่วนใหญ่ที่ได้มักจะเป็นการใช้ IORT ร่วมกับการฉายรังสีจากภายนอก ภายหลังจากที่ได้ผ่าตัดเอาเนื้อมะเร็งออกไปให้มากที่สุด IORT ที่ใช้ส่วนใหญ่ใช้ลำรังสีอิเล็กตรอน (electron beam) มีบ้างที่ใช้รังสีเอกซเรย์จากเครื่อง orthovoltage รังสีอิเล็กตรอนนั้นมีข้อดีเหนือกว่ารังสีเอกซเรย์ของเครื่อง orthovoltage คือการกระจายของรังสีในบริเวณที่ต้องการให้การรักษาจะมีความสม่ำเสมอที่ดีกว่า ยังสามารถกำหนดปริมาณรังสีในความลึกของเนื้อเยื่อตามความต้องการที่จะให้การรักษาได้ด้วย และจะให้ปริมาณรังสีที่น้อยมากต่อเนื้อเยื่อที่อยู่ลึกหรือห่างออกไป นั่นคือจะสามารถป้องกันเนื้อเยื่อที่ปกติเอาไว้ 4-6 ส่วนข้อดีของเครื่อง orthovoltage คือมีราคาถูกกว่าเท่านั้น
แนวความคิดที่นำ IORT มาใช้ในการรักษาก็คือการที่ให้รังสีปริมาณสูงเพียงครั้งเดียว ในขณะที่กำลังทำผ่าตัดอยู่ ซึ่งสามารถเห็นขอบเขตที่แน่นอนของมะเร็ง และตำแหน่งที่มีการลุกลามของโรค ในการใช้รังสีอิเล็กตรอนจะสามารถกำหนดความลึกและขอบเขตของบริเวณที่ต้องการจะให้การรักษาได้อย่างถูกต้อง และเนื่องจากการฉายรังสีนั้นกระทำในขณะทำผ่าตัด ทำให้สามารถดึงรั้งหรือเอาตะกั่วมาปิดกั้นอวัยวะปกติที่ไม่ต้องการให้ถูกรังสีได้
ภาวะทางคลินิคที่น่าจะได้ประโยชน์จากการใช้ IORT มีดังนี้
1. Tumor site accessible to IORT applicator
2. Locally advanced tumor
3. Unresectable tumor
4. Gross residual tumor
5. Positive surgical margins
6. Local failure more frequent than distant failure
จะเห็นได้ว่าภาวะต่าง ๆ เหล่านี้มีโอกาสจะเกิดการกำเริบของโรคเฉพาะที่สูงมาก การใช้
IORT ซึ่งเป็นการเพิ่มปริมาณรังสี (boost dose) ไปเฉพาะที่ให้สูงขึ้นจะทำให้สามารถลดการกำเริบของโรคเฉพาะที่ลง ดังได้กล่าวไว้แล้วในตอนต้นว่า การใช้ IORT ส่วนมากจะต้องใช้ร่วมกับการฉายรังสีจากภายนอก และ/หรือร่วมกับการทำผ่าตัดเอาก้อนมะเร็งออกให้มากที่สุด ปริมาณรังสีที่นิยมใช้ในการทำ IORT จะอยู่ในช่วง 1,000 – 2,000 cGy ครั้งเดียว
ขั้นตอนต่าง ๆ ที่นิยมใช้ในการรักษาผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน rectum ที่เป็น locally advanced คือ การใช้การฉายรังสีจากภายนอกด้วยปริมาณรังสี 4,500 – 5,000 cGy ในระยะเวลา
5 – 5½ สัปดาห์ (high dose preoperative irradiation) โดยคลุมมะเร็งปฐมภูมิและต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกราน (pelvic radiation) บางแห่งอาจจะใช้ยาเคมีบำบัด 5-FU ร่วมกับการฉายรังสีเพื่อเป็นการเพิ่มการตอบสนองต่อการรักษาด้วยรังสี หลังจากนั้นให้พักการรักษาไว้ประมาณ 4-6 สัปดาห์
จึงนำผู้ป่วยไปทำการผ่าตัด ซึ่งอาจจะเป็นการทำผ่าตัดแบบ abdominoperineal resection หรือ low anterior resection โดยการทำผ่าตัดนั้นจะต้องพยายามตัดเอาเนื้อมะเร็งออกให้มากที่สุดเท่าที่จะทำได้
แม้ว่าจะต้องมีมะเร็งหลงเหลืออยู่บ้างก็ตาม หลังจากนั้นก็จะสามารถกำหนดบริเวณที่มีหรืออาจจะมีมะเร็งหลงเหลืออยู่ได้ ซึ่งถือว่าเป็นตำแหน่งที่จะมีโอกาสเกิดการกำเริบของโรคสูง เพื่อให้การรักษาด้วยวิธี IORT โดยขณะที่กำลังผ่าตัดเปิดหน้าท้องนี้เอง ก็นำผู้ป่วยไปยังห้องฉายรังสี ซึ่งบางแห่งก็มีการติดตั้งเครื่องฉายรังสีอยู่ในห้องผ่าตัดนั้นด้วย แล้วทำการฉายรังสีไปยังบริเวณที่ต้องการ โดยจะต้องมีการจัดวางตำแหน่งของเครื่องมือให้อยู่ในตำแหน่งหรือมุมที่เหมาะสมต่อการรักษา เพื่อให้การกระจายตัวของรังสีสม่ำเสมอในตัว เนื้อเยื่อที่ต้องการจะทำการรักษา โดยที่พยายามจะไม่ให้มีอวัยวะปกติที่ไวต่อรังสีเข้ามาในตำแหน่งที่จะฉายรังสี ซึ่งอาจจะใช้แผ่นตะกั่วมาปิดกั้นอวัยวะเหล่านั้น หรือใช้เครื่องมือมาดึงรั้งอวัยวะนั้นออกไปนอกบริเวณที่จะให้การรักษา หลังจากนั้นก็ให้บุคคลากรทุกคนออกไปจากห้องฉายรังสีในระหว่างที่ทำการรักษา โดยที่ผู้ป่วยจะมีเครื่องช่วยหายใจและเครื่องวัดการเต้นของหัวใจ ที่เป็นเครื่องอิเล็คโทรนิคแสดงผ่านทางจอโทรทัศน์วงจรปิด ซึ่งติดตั้งอยู่นอกห้องฉายรังสี เพื่อติดตามดูการทำงานของอวัยวะเหล่านี้ขณะทำการฉายรังสี เมื่อฉายรังสีเสร็จ ศัลยแพทย์ก็จะทำการเย็บแผลปิดหน้าท้อง
โดยปริมาณรังสีที่ใช้สำหรับ IORT นั้นอยู่ในช่วง 1,000 – 2,000 cGy ทั้งนี้ขึ้นกับว่ามีมะเร็งหลงเหลืออยู่มากหรือน้อยหลังจากทำการผ่าตัด
ข้อมูลส่วนใหญ่ของการใช้ IORT ในการรักษาผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ rectum ที่ป็น locally
advanced มักมาจาก The Massachusetts General Hospital (MGH)7-9, The Mayo Clinic10-11 และ
The Thomas Jefferson Hospial12 เช่น การศึกษาจาก MGH9 แสดงให้เห็นว่าการใช้ IORT ร่วมกับการฉายรังสีจากภายนอกในผู้ป่วย locally advanced rectal cancer สามารถเพิ่มอัตราการควบคุมโรคเฉพาะที่ได้ดีขึ้น โดยพบว่าอัตราการควบคุมของโรคเฉพาะที่ที่ 5 ปี หลังการรักษาสูงถึง 88% และอัตราการรอดชีวิตหลังการรักษาที่ 3 ปี และ 5 ปี เท่ากับ 53% และ 43% ตามลำดับ หรือรายงานจาก Mayo Clinic10,11 ก็ได้ผลใกล้เคียงกัน คือ มีอัตราการควบคุมโรคเฉพาะที่และอัตราการรอดชีวิตหลังการรักษา เท่ากับ 80% และ 50% ตามลำดับ
Complication of IORT
ภาวะแทรกซ้อนเป็นสิ่งสำคัญมากส่วนหนึ่งที่จะต้องนำมาพิจารณาด้วยเสมอ เมื่อจะนำวิธีการใหม่ เข้ามาร่วมในการรักษา
ภาวะแทรกซ้อนที่พบโดยทั่ว ๆ ไป เช่นเดียวกับการรักษาด้วยการผ่าตัด และการฉายรังสึจากภายนอก คือ การอักเสบของอุ้งเชิงกราน, ภาวะการอุดตันของลำไส้เล็ก, ลำไส้เล็กทะลุ และมีการสมานของแผลบริเวณฝีเย็บช้ากว่าปกติ ซึ่งภาวะแทรกซ้อนเหล่านี้จะสามารถแก้ไขหรือให้การดูแลรักษาแล้วจะไม่ก่อให้เกิดปัญหาเรื้อรังตามมา ส่วนภาวะแทรกซ้อนที่ร้ายแรงและไม่สามารถให้การรักษาโดยง่ายนั้น ที่พบก็คือความผิดปกติของระบบประสาท (neuropathy) ซึ่งโดยทั่วไปแล้วจะไม่พบในการรักษาด้วยการฉายรังสีจากภายนอกเพียงอย่างเดียว เช่น ตัวอย่างจากการรักษาของ The MayoClinic10 และ The MGH13 พบว่าผู้ป่วยเกิดความผิดปกติของเส้นประสาทถึงประมาณ 30% เมื่อติดตามผลการรักษาในระยะเวลาประมาณ 1 ปี โดยผู้ป่วยจะเกิดมีอาการปวด ชา และมีกล้ามเนื้อของขาอ่อนแรง ส่วนภาวะแทรกซ้อนที่ร้ายแรงอื่น ๆที่พบได้คือ การอุดตันของท่อไต (ureteral obstruction)
Discussion
เมื่อเปรียบเทียบผลการรักษาของผู้ป่วยกลุ่มที่ใช้ IORT กับกลุ่มที่ใช้การฉายรังสีปริมาณสูง
(high dose preoperative radiation) ก่อนการทำผ่าตัดในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน rectum ที่มีการลุกลามเฉพาะที่มาก (locally advanced) ข้อมูลที่ได้แสดงให้เห็นว่าการใช้ IORT ร่วมด้วยในการรักษาได้ผล
ที่ดีกว่า มีอัตราการรอดชีวิตได้ยาวนานขึ้น และจะได้ผลดีที่สุดโดยเฉพาะในกลุ่มที่ไม่พบว่ามีมะเร็งหลงเหลืออยู่หลังการทำผ่าตัด (complete resection)
ในขณะนี้ถึงแม้ว่าบทบาทของการใช้ IORT ในการรักษามะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วน rectum ที่เป็น
locally advanced ยังไม่แน่ชัดก็ตาม แต่ข้อมูลต่าง ๆ ก็เริ่มแสดงให้เห็นว่าประโยชน์ของการให้ปริมาณ
รังสีเพิ่มไปเฉพาะที่จะสามารถควบคุมโรคเฉพาะที่ได้ดีขึ้น และอาจจะเพิ่มอัตราการรอดชีวิตด้วย
อย่างไรก็ตามการใช้ IORT จะเป็นเพียงส่วนหนึ่งของขบวนการรักษาเท่านั้น โดยใช้เป็นการเพิ่มปริมาณรังสีไปเฉพาะที่ตรงบริเวณที่จะมีโอกาสกำเริบของโรคสูงขณะทำการผ่าตัด
Reference
1. Dosoretz DE, Gunderson LL, Hedberg S, et al: Preoperative irradiation for unresectable
rectal and rectosigmoid carcinomas. Cancer 52:814-818, 1983
2. Emami B, Pilepich M, Willett C, et al: Effect of preoperative irradiation on resectability of
colorectal carcinomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 8:1295-1299, 1982
3. Stevens KR, Fletcher WS: High dose preoperative irradiation for unresectable adenocarcinoma
of the rectum or sigmoid. Int J Radiat Oncol Biol Phys 9:148, 1983
4. Sindelar WF, Tepper JE, Travis EL, et al: Tolerance of retroperitoneal structures to
intraoperative radiation. Ann Surg l96:601, 1982
5. Gillette EL, Powers BE, Mc Chesney SL, et al: Response of aorta arteries to experimental
intraoperative irradiation. Int. J Radiat Oncol Biol Phys l5 (suppl l):202-203, 1988
6. Mc Chesney SL, Gillette EL, Powers BE, et al: Ureteral injury following experimental
intraoperative radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys l5 (suppl l):204, 1988
7. Tepper JE, Cohen AM, Wood WC et al: Intraoperative electron beam radiotherapy in the
treatment of unresectable rectal cancer. Arch Surg l2l:42l-423, l986
8. Wilett CG, Shellito PC, Tepper JE, et al: Intraoperative electron beam radiation therapy for
recurrent locally advanced rectal or rectosigmoid carcinoma. Cancer 67:l504-l508, l99l
9. Willet CG, Shellito PC, Tepper JE, et al: Intraoperative electron beam irradiation therapy
for primary locally advanced rectal and rectosigmoid carcinoma. J Clin Oncol 9:843-849, l99l
10. Gunderson LL, Martin JK, Beart RW: Intraoperative and external beam irradiation for locally
advanced colorectal cancer. Ann Surg 207:52-60, l988
11. Gunderson LL, Dozois RR: Intraoperative irradiation for locally advanced colorectal carcinoma.
Perspec Colon Rectal Surg 5:1-23, l992
12. Grizos W: Intraoperative Radiation “The Jefferson Experience.” Presented at The Third
International Symposium on Intraoperative Radiation. Kyoto, Japan 1990
13. Calvo FA, Algarra SM, Azinovic I, et al: Intraoperative radiotherapy for recurrent and/or
residual colorectal cancer. Radiother Oncol l5:l33-l40, l989
Table of Contents
[NEW] The Toronto Extremity Salvage Score in Unoperated Controls: An Age, Gender, and Country Comparison | toronto คือ – NATAVIGUIDES
Abstract
The Toronto Extremity Salvage Score (TESS) is widely used for the functional assessment of patients following surgery for musculoskeletal tumours. The aim of this study was to determine if there are gender and/or age-specific changes, unrelated to surgery, that may influence this score and the appropriateness of the questions. The TESS for lower limb was carried out in two different countries to see if there was variation between them. There were no statistically significant differences between the scores obtained between the respondents from Australia or Britain either in total or between the corresponding age groups. There were statistically significant differences in the TESS obtained between age groups with a lower score at older age groups but there was no difference between the sexes. Patients in the age group 70+ were more likely to record activities as “not applicable” and also have a lower score. This study has shown that age is the major factor in determining the TESS in both an Australian and British populations of otherwise healthy people. As there were no differences between the two populations, it supports the TESS as an international scoring system. There may be also an argument for age-specific questions.
1. Introduction
The function of patients after treatment is an important consideration in the management of tumors of the extremities. In this context, function has been conceptualized in various ways. Examiner-dependent clinical measures and patient-reported outcomes are the most common. Some authors have used clinical measures, such as range of motion and muscle strength [1, 2] or a combination of symptoms and mobility [3, 4]. Others have used patient-reported outcomes such as the sickness impact profile [5] and the Toronto Extremity Salvage Score (TESS) [6, 7]. The TESS was based on the definitions of disability, impairment, and handicap as documented by the World Health Organization [8]. The TESS has been used for patients after surgery for extremity sarcoma [7, 9–11], and has been tested for validity and reliability (6,12) but a standard of what constitutes “normal” has not been undertaken. The questions then arise: does age make a difference to the score; does gender make a difference to the score and does cultural background affect the score achieved? These questions may be relevant as sarcoma classically affects specific ages; bone sarcomas generally affect those in the first and second decades of life whereas soft tissue sarcomas more commonly affect those in the sixth and seventh decades of life. What then constitutes a normal TESS score?
This study was developed to answer these questions and also to assess whether the questions asked are appropriate across ages and genders.
2. Patients and Methods
The TESS is used routinely as an assessment tool in both Investigators’ practices. The participants for this study were selected from the relatives/spouses of attendees at these practices. Inclusion and exclusion criteria were first developed using the criteria described by Davis et al. (1996) [6]. In brief, patients were considered eligible for inclusion if (1) they were between the ages of 30 and 79 years, (2) they had no known musculoskeletal disease or undergone joint replacement of the lower limb, and (3) they were able to read and write English. Patients were excluded if (1) they refused to consent to participate, (2) they had known cognitive impairments, or (3) they failed the above inclusion criteria. In addition, study participants were selected such that they were in the age groups of 30–39 years, 40–49 years, 50–59 years, 60–69 years, and 70–79 years. The TESS was administered in a paper format in the Investigators’ clinics. The scores were then calculated using an Excel program (Microsoft Corp, Redmond, WA, USA). Statistical analysis of the demographic data was done using nominal and continuous reporting. Comparisons were then analyzed for Internet usage against the demographic data using Student’s test (Prism 5 software, GraphPad Software).
There were 192 participants (100 Australian and 92 British). There were 89 men and 103 women.
The compliance rate and completion rate were recorded in addition to ambiguous answers (i.e., when more than one response is given for a single question). In the case of an ambiguous answer, the answer was ranked down for scoring to the lower of the two responses.
3. Results
The scores were compared in total and then separately by age groups and gender between those recorded by Australian respondents and British respondents. There were no statistically significant differences between the cumulative scores or corresponding groups individually (Table 1). Therefore, all subsequent analyses for age and gender were done with the two groups combined.
Age groupsAus versus UK Female
𝑃
Aus versus UK Male
𝑃
30–3998.5/98.30.997.8/100.00.940–49 92.5/91.50.996.8/93.50.450–59 97.4/95.40.595.5/96.50.860–69 85.4/83.50.893.7/92.50.870–79 88.1/88.90.973.7/80.20.6
3.1. Age
The main question of this study was to determine if age made a significant difference to the scores obtained. In both populations, age did have an impact on the scores obtained. The TESS decreased with increasing age (Figure 2). In women the TESS dropped steadily from age 40 years with an unexplained rise in the 50–59 year old age group. The age group 30–39 years had statistically better TESS than all other age groups except women aged 50–59 years (Table 2). In men the TESS score remained relatively constant until age 70. There were no statistically significant differences between the male age groups except the age group of 30–39 years compared to the age group 60–69 years (
𝑃
=
0
.
0
0
6
) and all male groups had significantly higher TESS compared to the 70–79 year old male group (Table 2).
(a) Age groupsFemale 40–49Female 50–59Female 60–69Female 70–79Mean TESSFemale 30–390.030.20.0010.00198.4Female 40–49 0.20.20.491.9Female 50–59 0.010.0296.5Female 60–69 0.486.6Female 70–79 88.4(b) Age groupsMale 40–49Male 50–59Male 60–69Male 70–79Mean TESSMale 30–390.060.20.0060.000298.9Male 40–49 0.80.40.00395.4Male 50–59 0.30.00196.0Male 60–69 0.00693.1Male 70–79 76.4
3.2. Gender
There was no difference in scores between the genders, the mean TESS for all women was 91 which compared to 92 for men (
𝑃
=
0
.
7
) (see Figure 1). There were no gender-specific differences in the rating of the activities. It is interesting to note that there was minimal difference in the incidence of reporting difficulties with kneeling with 32 of the 153 females reporting difficulty with kneeling which compared to 30 males. Interestingly, 25 of the 50 Australian women reported difficulty with kneeling which compared to 7 British women and 24 Australian men reported difficulty with kneeling which compared to 6 British men. Similarly, 53 females reported difficulty getting up from kneeling which compared to 39 males (25 Australian women and 23 British, 25 Australian men and 14 British, resp.).
3.3. Country
There was no overall difference between the scores in Australia and England either at any age or between the sexes. As previously mentioned, the Australian respondents reported difficulty with kneeling more commonly than their British counterparts. This may be a cultural peculiarity as the British are more accustomed to kneeling before their royalty!
3.4. Applicability
The next question of the study was to determine if the questions asked were applicable for age and gender. The most common questions not felt to be relevant were those relating to sporting activities (37 respondents reported this as a “not applicable” question), followed by sexual activity (28 respondents) and working their usual number of hours (27 respondents) (Table 3). Twenty-five of those that answered that sport was not applicable for them were 60 years or older. Similarly, for sexual activity, 20 were 60 years or older and 24 out of the 27 that reporting that working their usual number of hours was not applicable were 60 years or older.
Total numberUKAustraliaParticipating in sporting activities37/19214/9223/100Participating in sexual activities28/19217/9211/100Working my usual number of hours27/19215/9212/100Completing my usual duties at work19/19214/925/100Driving19/19214/925/100Getting in and out of a bath10/1923/927/100
3.5. Compliance and Completion
All respondents approached agreed to participate, the compliance rate was 100%. There were 19 questions not answered (by 4 respondents) out of a possible 5790 questions, completion rate of 99.7% or, conversely, 188 questionnaires were completed out of a possible 192, completion rate of 97.9%.
Of the scores that were completed, the lowest score was for getting up from kneeling (mean 4.3 out of a maximum possible of 5), heavy housework (mean 4.4), kneeling (mean 4.5), walking up hills (mean 4.5), gardening and yard work (mean 4.5) and participating in usual sport (mean 4.5). In those who were 60 years or older, the greatest difficulty was with getting up from kneeling (mean 3.8), heavy housework (mean 4.1), kneeling (mean 4.1) and walking up hills (mean 4.1).
4. Discussion
In the past, quality of life and assessments of function have relied on generic questionnaires such as the Short Form-36 ([12] or the Reintegration into Normal Living Index [13]. More thorough functional assessments after surgical procedures are now a mandatory requirement for the assessment of that procedure. The TESS has become the gold standard assessment tool for function after limb salvage surgery. Surgeon-reported outcomes are subject to bias and patient-reported outcomes have had variable success owing to bias, compliance, and completion. Assessments have a maximum score but it is not known if this maximum is achievable. Are there any factors, other than the condition that is being investigated, that may affect achievement of that maximum score? This study has investigated the factors of gender and age on an otherwise healthy population to determine if these do have an influence on achieving a maximum score. It has demonstrated that age is the most important factor that determines the TESS.
Our study is subject to several limitations. The first was that the number of participants was small. There are only 10 patients in each group in each country and so a full cross section of the population is not represented. The fact that the participants are related in some way to an individual with a musculoskeletal impairment may also influence their answers as well. It has also not taken into account other factors that have been shown to affect functional assessment such as obesity [14]. The study group does not reflect all cultures, and it may be argued that Great Britain and Australia do not have major cultural differences despite over 200 years of separation and a truly Asian population would be a more appropriate comparison group for cultural influences. Despite this, it has shown a cross-section of a population and confirmed that age does influence the TESS but not gender. This is important because the TESS is often used as a functional assessment tool for patients following Musculoskeletal tumour resection. To do this, it is important to have a “normal control” to compare the functional achievement obtained following surgery. Musculoskeletal tumours can affect any age but soft tissue sarcomas are more likely to affect those in the fifth or higher decade and bone sarcomas are most likely to affect those in the first two decades of life. This study has shown that the functional results obtained are likely to be affected by the age of the patient, not just the procedure performed. It also gives a standard to what can be achieved in relation to age and gender.
Reassuringly the results were essentially identical in two different countries which lends support to the validity of the TESS score as a suitable international comparison. The two countries involved are of course quite industrialised and both studies were carried out in large cities. The relevance of the score to other societies may of course be very different although most of the questions would be universally relevant.
The fact that even in the over 60s most questions were answered is also reassuring but the decreasing proportion of questions felt to be relevant in the over 70s is simply a reflection of the more sheltered life this population generally leads.
This study has confirmed the usefulness of the TESS score across a wide age range but has shown the natural fall off in scores with ageing. Any study presenting the results of TESS scores that includes a proportion of patients over the age of 60 needs to be aware of this.
Conflict of Interest
Each author certifies that he or she has no commercial associations (e.g., consultancies, stock ownership, equity interest, patent/licensing arrangements, etc.) that might pose a conflict of interest in connection with the submitted article.
Ethics Statement
This study has been approved by the Research Ethics Committee of the Royal Adelaide Hospital and the Royal Orthopaedic Hospital, Birmingham.
What’s a Gadgetbahn? | Trackless Trams, Hyperloop, and more!
It seems like every day a fancy new transit technology is released to the world, but they always seem a little too good to be true. From trackless trams, to hyper loops, to monorails, what is a gadgetbahn, and why should we be weary of them?
As always, leave a comment down below if you have ideas for our future videos. Like, subscribe, and hit the bell icon so you won’t miss my next video!
=ATTRIBUTION=
Map Data © OpenStreetMap contributors: https://www.openstreetmap.org/copyright
Nexa from Fontfabric.com
Epidemic Sound (Affiliate Link): https://www.epidemicsound.com/referral/sgptna/
Imagery used in this video are licensed under Creative Commons:
CC BYSA: https://creativecommons.org/licenses/bysa/4.0/
CC BY: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
GFDL: https://www.gnu.org/licenses/fdl1.3.html
=PATREON \u0026 YOUTUBE MEMBERSHIPS=
If you’d like to help me make more videos \u0026 get exclusive behind the scenes access and early video releases, consider supporting my Patreon or right here on YouTube! Every dollar goes towards helping my channel grow \u0026 reach more people.
Patreon: https://www.patreon.com/rmtransit
YouTube Memberships: https://www.youtube.com/channel/UCf4iKXL_SJQ5d0qsKkboRRQ/join
=MY GEAR=
Shop the gear I use for my videos here: https://www.amazon.ca/shop/rmtransit
This is an affiliate link where I make a small commission from your purchase at no extra cost to you, helping me to fund this channel!
=SEND YOUR MAPS, CARDS, and MORE!=
https://forms.gle/ijTZzfCyHc2t75u58
=COMMUNITY DISCORD SERVER=
Discord Server: https://discord.gg/jfz3fqT
=MY SOCIAL MEDIA=
Twitter: https://twitter.com/RM_Transit
Instagram: https://www.instagram.com/rm_transit/
Website: https://reecemartin.ca
GitHub: https://github.com/reecemartin
=ABOUT ME=
Hi, my name’s Reece. I’m a passionate Creator, Transportation Planner, and Software Developer, interested in rapid transportation all around my home base of Toronto, Canada, as well as the whole world!
monorail gadgetbahn hyperloop
นอกจากการดูบทความนี้แล้ว คุณยังสามารถดูข้อมูลที่เป็นประโยชน์อื่นๆ อีกมากมายที่เราให้ไว้ที่นี่: ดูเพิ่มเติม
Toronto HOUSING Bubble, Should you buy a house now or wait till 2022 [Forecast]
Toronto HOUSING Bubble, Should you buy a house now or wait till 2022 [Forecast]
House prices in Canada keep rising to unprecedented levels. Will the housing bubble burst or will the prices keep? Should you buy a house now or wait till 2022? In this simply explained housing market forecast video, we share real estate strategies for the Canadian market and more specifically Toronto housing market to give you options to choose from. Everyone is asking whether we are in a bubble.
In this video, we answer whether it is a good time to buy a house in Canada. More specifically in the Toronto area. Toronto housing market has exploded to over 40% increase in just last 2 years. A house/home which used to cost half a million is now over a million. So the question is should you buy now or wait till 2022? Is this really a good time to purchase a home in Canada(Toronto)?
Firsttime home buyers are hurting in the Toronto area. So we offer some strategies on how to navigate the rates, mortgage, and which areas to buy in Toronto/Canada
💢 For Business Inquiry: 👉[email protected]
💢 AMER SHEIKH can be contacted on Facebook
💢💢💢 Follow us:
💟 Facebook: https://bit.ly/3BbwFJR
💟 Instagram/TikTok: AK_Extraordinaire
💟 Linkedin: https://bit.ly/3wQsI9Y
💟Twitter: https://bit.ly/3ktKxcg
![Toronto HOUSING Bubble, Should you buy a house now or wait till 2022 [Forecast]](https://i.ytimg.com/vi/UeqIuABvIjM/maxresdefault.jpg)
Work Morning Routine// Heading to my 9-5 Job in Toronto, Canada (Monday to Friday!) *realistic*
Here’s my 5AM productive 95 work morning routine (how I have a productive morning working full time in my office job!). I tried making this a REALISTIC winter morning routine for work—and being as transparent as possible about waking up early and working full time in downtown Toronto! What’s your morning work routine? productivemorning wakingupearly morningroutine 5ammorningroutine 5am 95 fulltime job canada
What I’m wearing:
Sorel Boots: https://rstyle.me/+PyzHWxCchU3SaAtcWHEuPA
Sweater: https://www2.hm.com/en_ca/productpage.0806412003.html
Pants (the closest I could find, not exact sorry!) : https://www2.hm.com/en_ca/productpage.0827799002.html
I get a small commission if you purchase items from starred links 🙂
❀Let’s be friends:
Instagram: lattesdarling https://www.instagram.com/lattesdarling/
Blog: lattesdarling https://lattesdarling.com/
♡ Camera:
Canon EOS Rebel T5
♡ Music:
Epidemic Sound
♡ Business email:
[email protected]
❀I’m here, cheering you on! Yay, you can do this! (Anything).
Thank you so much for watching, just wanted to remind you that you are wanted, you are needed, you are LOVED. ♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥♥
All my love,
ℂarina ❀☽♥
Key Words:
Work Morning Routine// Heading to my 95 Job in Toronto, Canada (Monday to Friday!) realistic, 5am morning routine, productive and healthy habits, My 5am Productive Morning Routine, productive day in my life,morning routine 2020,morning routines quarantine,morning routines productive,productive morning routines,healthy routines daily,productive day in my life 2020,productive day in my life summer,morning routines 2020,waking up at 5am, MY 5:30 am winter morning routine for work, realistic routine,5 30 am,early morning,winter routine,holiday routine,working morning routine,early routine,getting ready,winter morning,work morning,lifestyle,go to work,get ready with me,morning edition, daily habits,waking up early,how to wake up early,healthy and productive routine,waking up at 5,get ready with me,morning routine for work,95 morning routine,95,6am morning routine,5 am,healthy habits that changed my life,healthy habits,morning,morning person,my 5 am morning routine,early morning routine,work morning routine,early morning routine for work
Cuộc sống Canada – Dạo quanh một vòng Downtown Toronto -Vlog 12 #cuocsongcanada
cuocsongcanada duhoccanada dinhcucanada canada toronto
Hi mọi người! vlog này mình sẽ chia sẻ downtown ở Toronto có gì vui 😀
====================================
Mình mong rằng các bạn có nhiều thông tin khi xem video của mình và nhớ subscribe kênh của mình nhé. ( https://goo.gl/RKMfWE )
★★★★★
►https://www.facebook.com/cuocsongcanadakennyngo/
►Instagram: https://www.instagram.com/ngohuynhduyduc
★★★★★
►Hãy comment những vấn đề bạn thắc mắc bên dưới mình sẽ cố gắng trả lời cho các bạn biết.
►Hãy cho mình biết về các vấn đề mà bạn đang quan tâm!
=======================
►Nếu các bạn thích hãy Share và bấm Subscribe kênh của mình nhé.
=======================
►Cảm ơn tất cả các bạn vì đã xem video của mình.
เจอ จ่าย จบ บทเรียนเจ็บ บ. ประกันฯ – ออกแบบกรุงเทพฯ กับ ‘Bangkok Budgeting’ | THE STANDARD NOW
ประเด็นใหญ่วันนี้ กับ THE STANDARD NOW x อ๊อฟชัยนนท์
‘เจอ จ่าย จบ บทเรียนเจ็บ บ. ประกันวินาศภัย’
จากโอกาสของโควิดกลายเป็นวิกฤต บ. ประกันวินาศภัย เมื่อกรมธรรม์ เจอ จ่าย จบ ยอดเคลมพุ่งจนกลายเป็นบทเรียนเจ็บ ต้องฝืนยื้อเปลี่ยนข้อตกลงกับลูกค้า ร้อนถึงคณะกรรมการกำกับและส่งเสริมการประกอบธุรกิจประกันภัย (คปภ.) ต้องเร่งหาทางออก
และร่วมออกแบบกรุงเทพฯ กับ ‘Bangkok Budgeting’ อยู่เมืองนี้ต้องรู้เยอะ พูดคุยกับ อดิศักดิ์ สายประเสริฐ Researcher Siamlab และ ศุภิสรา อิศรานุกูล Data Storyteller Punch Up
00:00 Intro
01:50 เริ่มรายการ
04:45 เจอ จ่าย จบ เจ๊ง กับประกันโควิด
15:00 7 มติ คปภ. โควิด เจอ จ่าย จบ
19:10 ส่อง กำไรขาดทุน บริษัทประกันไตรมาส 3
22:26 Bangkok Budgeting กับผลงานที่ผ่านมาของ อดิศักดิ์ สายประเสริฐ และ ศุภิสรา อิศรานุกูล
28:00 Bangkok Participatory Budgeting คืออะไร?
39:04 การมีส่วนร่วมในเว็บไซต์ Bangkok Budgeting
49:20 Bangkok Budgeting ทำไปเพื่ออะไร?
55:23 สิ่งที่ อดิศักดิ์ สายประเสริฐ และ ศุภิสรา อิศรานุกูล คาดหวังกับงานวันที่ 19 พฤศจิกายน 2564
พบกันวันนี้ 15 พฤศจิกายน เวลา 20.00 น. เป็นต้นไป ในรายการ THE STANDARD NOW กับ อ๊อฟ ชัยนนท์ ทาง Facebook และ YouTube ของ THE STANDARD
TheStandardNow StandUpForPeople TheStandardCo
นอกจากการดูบทความนี้แล้ว คุณยังสามารถดูข้อมูลที่เป็นประโยชน์อื่นๆ อีกมากมายที่เราให้ไว้ที่นี่: ดูวิธีอื่นๆLEARN FOREIGN LANGUAGE
ขอบคุณมากสำหรับการดูหัวข้อโพสต์ toronto คือ